2018年11月，皮膚癌患者Rich Lenihan在接受了第三輪免疫療法治療后開始感到疲倦和虛弱。

       他不停地小便，再多的水也不能解渴；血檢顯示，血糖水平高得驚人。

       原來，62歲的Lenihan患上了一種類似于1型糖尿病的疾病。這是由新型抗癌藥免疫檢查點抑制劑引發(fā)的一種罕見并發(fā)癥。

       余生，Lenihan都需要用胰島素注射來控制血糖。

       79歲的食道癌患者Jaime Vidal與Lenihan的遭遇一樣，在接受Opdivo治療后患上了1型糖尿病。

       不同于免疫檢查點抑制劑的其它不良反應(yīng)，患胰島素依賴型糖尿病的患者必須小心、持續(xù)地跟蹤自己的血糖水平，稍有不慎，就會有昏迷的風(fēng)險。

       免疫檢查點抑制劑已被證明可有效治療多種惡性腫瘤，但這種革命性的抗癌療法也有著獨特的**作用——免疫相關(guān)不良事件(immune-related adverseevents, irAEs)。接受免疫檢查點抑制劑治療的患者中，大約1%的人有同樣不可逆的副作用。更糟的是，腫瘤學(xué)家們幾乎不知道原因。

       早期的分析顯示，胰島素依賴型糖尿病的的新發(fā)發(fā)生率為0.2%-1.0%，但隨著免疫檢查點抑制劑的應(yīng)用越來越廣泛，這類irAEs出現(xiàn)的頻率也越來越高。

       為了更好的理解免疫檢查點抑制劑相關(guān)糖尿病，2018年12月，發(fā)表在Diabetes Care 上的一篇論文中[1]，來自美國范德堡大學(xué)等機構(gòu)的科學(xué)家們分析了世界衛(wèi)生組織全球個體病例安全報告數(shù)據(jù)庫VigiBase，檢測到了283例于2014年至2018年4月期間在接受免疫檢查點抑制劑治療后新發(fā)的糖尿病。一半的病例表現(xiàn)為糖尿病酮癥酸中毒。

       分析顯示，在所調(diào)查的時間段內(nèi)，被報道的免疫檢查點抑制劑相關(guān)糖尿病顯著增加，其中，2017年報道了超過50%的病例。

       糖尿病發(fā)生在免疫檢查點抑制劑首次治療后5-790天，中位時間為116天。在54例免疫檢查點抑制劑使用時間和糖尿病發(fā)生時間可用于分析的患者中，69%的患者發(fā)生糖尿病是在接受免疫檢查點抑制劑治療過程中或停藥1個月內(nèi)；22%的患者發(fā)生糖尿病是在免疫檢查點抑制劑停藥1-3個月內(nèi)；9%的患者發(fā)生糖尿病是在免疫檢查點抑制劑停藥3個月后；從免疫檢查點抑制劑停藥到糖尿病發(fā)生最長的間隔時間為247天。在21%的病例中，免疫檢查點抑制劑相關(guān)糖尿病還與≥1種其它irAEs有關(guān)；在8.5%的病例中，免疫檢查點抑制劑相關(guān)糖尿病與另一種內(nèi)分泌irAEs有關(guān)（表1）。

       大多數(shù)免疫檢查點抑制劑相關(guān)糖尿病病例發(fā)生在接受PD-1抗體治療的患者中，其中，52.7%的病例發(fā)生在接受Opdivo治療的患者中，23.3%的病例發(fā)生在接受Keytruda治療的患者中；只有一小部分病例發(fā)生在接受PD-L1抗體治療的患者中，其中，2.8%的病例發(fā)生在接受Tecentriq（1.4%）和Imfinzi（1.4%）治療的患者。Bavencio治療的患者中未發(fā)生免疫檢查點抑制劑相關(guān)糖尿病病例。此外，有17%的病例發(fā)生在PD-1抗體或PD-L1抗體聯(lián)合CTLA-4抗體Yervoy聯(lián)合治療組。Yervoy單藥治療組發(fā)生了12例免疫檢查點抑制劑相關(guān)糖尿病。

       該研究代表了迄今為止對免疫檢查點抑制劑相關(guān)糖尿病規(guī)模的描述。這些數(shù)據(jù)表明，這類快速進展的irAEs被報道的越來越多，應(yīng)引起重視。

       為了破解免疫檢查點抑制劑究竟是如何導(dǎo)致糖尿病的，來自日本大阪大學(xué)的Sho Yoneda等開展了相關(guān)研究[2]。研究中，一名接受免疫檢查點抑制劑治療（Yervoy+Opdivo聯(lián)合治療）的腎癌患者的癌癥已經(jīng)轉(zhuǎn)移并擴散到胰 腺，因此必須將胰 腺切除。對患者的胰 腺進行分析后，科學(xué)家們觀察到了1型糖尿病的標(biāo)志性特征：大量的T細(xì)胞浸潤到胰 腺組織中，存活下來的β細(xì)胞非常少。

       不過，Yoneda等也獲得了一個有趣的發(fā)現(xiàn)，即，剩下的β細(xì)胞很少或壓根沒有表達(dá)免疫耐受蛋白PD-L1。這是出人意料的，因為，此前的研究報告顯示，典型自身免疫性1型糖尿病患者的β細(xì)胞中PD-L1水平升高。

       研究者們認(rèn)為，上述發(fā)現(xiàn)可能意味著，與典型的自身免疫性1型糖尿病相比，在免疫檢查點抑制劑治療后發(fā)生的1型糖尿病中，β細(xì)胞可能被損傷地更徹底。同時，該病例進一步表明，以PD-1抗體為代表的免疫療法可能會導(dǎo)致引發(fā)1型糖尿病的細(xì)胞變化。

       “正常細(xì)胞表達(dá)PD-L1的作用是告知免疫系統(tǒng)，它不是外來威脅，而是‘自己人’，這一被稱為免疫耐受的過程可阻止免疫系統(tǒng)攻擊重要的組織和器官，比如胰 腺。不過，一些腫瘤也表達(dá)了PD-L1來躲避免疫系統(tǒng)的攻擊。免疫檢查點抑制劑的成功研發(fā)攻破了癌癥這一免疫逃逸機制，通過阻斷PD-L1等蛋白的作用恢復(fù)了免疫系統(tǒng)對腫瘤的攻擊。不過，由于免疫檢查點抑制劑也可能會抑制正常細(xì)胞表達(dá)的PD-L1，這就增加了免疫系統(tǒng)攻擊健康組織的可能性。“參與該研究的Iichiro Shimomura教授解釋道。

       目前，免疫檢查點抑制劑相關(guān)糖尿病的確切發(fā)病頻率和機理尚不清楚，提高對該不良反應(yīng)的理解和認(rèn)識，將有助于改進對糖尿病的檢測和治療。

       不久前，據(jù)STAT報道，Parker癌癥免疫療法研究所與Helmsley慈善信托宣布聯(lián)手發(fā)起一項為期3年、耗資1000萬美元的研究計劃。這項大規(guī)模前瞻性研究涉及1500-2000名接受免疫檢查點抑制劑治療的患者，旨在找出癌癥患者中藥物引發(fā)糖尿病的根本原因。他們的最終目的是希望找到新的治療策略，在不犧牲免疫療法藥物抗癌潛能的前提下預(yù)防糖尿病并發(fā)癥。

       研究人員表示，為了捕捉這種暴發(fā)性疾病的發(fā)病過程，他們計劃在治療過程的每一步中，從每位患者身上采集血液樣本；之后，借助單細(xì)胞組學(xué)技術(shù)，揭示支持糖尿病發(fā)展的生物標(biāo)志物。

       美國托萊多大學(xué)的內(nèi)分泌學(xué)家Juan Jaume表示：“我們不應(yīng)該僅僅因為糖尿病這種副作用而停止治療癌癥，但我們必須更多的了解免疫檢查點抑制劑治療引發(fā)糖尿病的真正原因，只有這樣，我們才能應(yīng)對它。”

       小結(jié)

       領(lǐng)域：免疫療法

       雜志：Diabetes Care

       亮點：

       1）迄今為止對免疫檢查點抑制劑相關(guān)糖尿病規(guī)模的研究顯示，這種免疫相關(guān)不良事件出現(xiàn)的頻率越來越高。

       2）最新發(fā)表在Diabetes Care的一個病例進一步表明，以PD-1抗體為代表的免疫療法可能會導(dǎo)致引發(fā)1型糖尿病的細(xì)胞變化。

       3）一項為期3年、耗資1000萬美元的研究將致力于弄清一些接受免疫檢查點抑制劑治療的患者會出現(xiàn)糖尿病原因，并開發(fā)相關(guān)解決策略。

       相關(guān)論文：

       [1]Jordan J. Wright et al. Increased Reporting of Immune Checkpoint Inhibitor–Associated Diabetes. Diabetes Care(2018).

       [2] Sho Yoneda et al. T-Lymphocyte Infiltration to Islets in the Pancreas of a Patient Who Developed Type 1 Diabetes After Administration of Immune Checkpoint Inhibitors. Diabetes Care(2019).

       參考資料：

       1# A life saver with a catch: Powerful new cancer drugs can trigger diabetes — and no one is certain why

       2# https://en.wikipedia.org/wiki/VigiBase

       3# 免疫療法引發(fā)糖尿病，肥胖診治還要抽血了？| 一周資訊

       4# Immunotherapy and diabetes—a game of hide and seek?