隨著O藥、K藥、T藥、I藥、B藥以及國(guó)內(nèi)的拓益和達(dá)伯舒相繼上市，一向?qū)Ω髀分委煻疾懖惑@的小細(xì)胞肺癌，在腫瘤免疫治療的熱潮下也泛起陣陣漣漪。

       免疫治療經(jīng)歷100多年的沉浮，2011年隨著首個(gè)免疫檢測(cè)點(diǎn)抑制劑Yervoy的獲批，迎來了新一輪的研究熱潮，免疫檢查點(diǎn)阻滯治療作為免疫治療中的重要的一員，成為腫瘤治療領(lǐng)域最耀眼的明星，在多種腫瘤中都有不俗表現(xiàn)。短短幾年O藥、K藥、T藥、I藥、B藥以及國(guó)內(nèi)的拓益和達(dá)伯舒相繼上市，為晚期癌癥患者帶來了希望。而一向?qū)Ω髀分委煻疾懖惑@的小細(xì)胞肺癌，在腫瘤免疫治療的熱潮下也泛起陣陣漣漪。

       根據(jù)新藥研發(fā)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)庫(kù)（CPM）顯示，在全球范圍內(nèi)目前已上市的小細(xì)胞肺癌治療藥物共有15款，除O藥、K藥以及T藥外，其余均為十幾年前上市的藥品。

       小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）是肺癌中侵襲性最強(qiáng)的亞型，約占肺癌的14%，SCLC倍增時(shí)間短，病情進(jìn)展迅速，早期出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，盡管SCLC對(duì)放化療敏感，但復(fù)發(fā)耐藥不可避免的發(fā)生，并且以依托泊苷和鉑類藥物為基礎(chǔ)的一線治療方案多年未曾變化，因此改善SCLC的治療一直是臨床面臨的棘手的問題。

       OPDIVO，納武利尤單抗

       2018年8月17日，Opdivo獲批作為二線療法，用于接受過鉑類藥物化療以及至少接受過一種其他療法后疾病進(jìn)展的SCLC患者，是近20年來首個(gè)獲批的SCLC新藥。作為獲批依據(jù)的CheckMate032研究中SCLC隊(duì)列患者的ORR為12%，在產(chǎn)生緩解患者的中位應(yīng)答持續(xù)期為17.9個(gè)月。

       CheckMate032主要評(píng)估O藥單用或聯(lián)合伊匹木單抗（ipilimumab）治療復(fù)發(fā)性SCLC的有效性和安全性。O藥聯(lián)合伊匹單抗在早期治療隊(duì)列中有較好的療效和耐受性，且與PD-L1表達(dá)或患者對(duì)鉑類的敏感性無關(guān)。

       美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南（NCCN）2017年將O藥±伊匹木單抗作為復(fù)發(fā)SCLC二線治療的推薦方案之一。

       隨后，2017年ASCO報(bào)道了CheckMate032研究隨機(jī)擴(kuò)增隊(duì)列的報(bào)告。結(jié)果顯示，無論患者有無PD-L1表達(dá)或?qū)︺K類的敏感性如何，均可以觀察到持久的療效；安全性與既往聯(lián)合方案的研究結(jié)果一致。

       另外，正在進(jìn)行的CheckMate451研究III期比較了nivolumab單藥、nivolumab聯(lián)合ipilimumab與安慰劑在廣泛期SCLC維持治療的療效，試驗(yàn)就SCLC是否進(jìn)行免疫維持治療以及選擇哪種免疫治療維持方案進(jìn)行探索。

       KEYTRUDA，帕博利珠單抗

       今天，美國(guó)FDA加速批準(zhǔn)了K藥治療已經(jīng)接受過鉑基化療和至少一種其它前期療法的晚期小細(xì)胞肺癌患者。本次批準(zhǔn)主要基于KEYNOTE-158的2期臨床試驗(yàn)和KEYNOTE-28的1b期臨床試驗(yàn)中的綜合表現(xiàn)。匯總表顯示K藥的ORR達(dá)到19.3%，2名患者達(dá)到完全緩解，14名患者達(dá)到部分緩解。得到緩解的患者中，65%的患者緩解持續(xù)時(shí)間超過18個(gè)月。

       可以看出，K藥在晚期SCLC患者中表現(xiàn)出理想的抗腫瘤活性和持久反應(yīng)，特別是在PD-L1陽性患者中療效更為顯著，與O藥顯示出了不同的獲益人群。

       另外，2015年ASCO公布了KEYNOTE028研究結(jié)果，該研究主要評(píng)估對(duì)象為初始化療失敗且PD-L1陽性的廣泛期SCLC患者，給予K藥單藥治療，主要研究終點(diǎn)為ORR。結(jié)果顯示，20例治療患者中7例患者部分緩解，ORR為35%，中位緩解時(shí)間為8.6周。研究表明K藥對(duì)于治療廣泛期SCLC具有較好療效。

       TECENTRIQ，阿替利珠單抗

       2019年3月18日，Tecentriq+卡鉑+依托泊苷被FDA批準(zhǔn)用于廣泛期小細(xì)胞肺癌的一線治療。作為批準(zhǔn)依據(jù)的IMpower133研究中，阿特珠單抗+卡鉑+依托泊苷相比安慰劑+卡鉑+依托泊苷延長(zhǎng)了中位OS（12.3 vs 10.3個(gè)月）和中位PFS（5.2 vs 4.3個(gè)月）。

       T藥組對(duì)疾病的控制時(shí)間較對(duì)照組更長(zhǎng)，這是免疫治療SCLC里程碑式的進(jìn)展。IM?power133成為20多年來首次顯示在一線治療獲得OS大幅改善的針對(duì)ES-SCLC的免疫組合療法III期試驗(yàn)方案，這將可能成為一線治療廣泛期SCLC的新標(biāo)準(zhǔn)。

       IMFINZI，德瓦魯單抗

       從2016年開始I藥也在SCLC領(lǐng)域開展研究，研究策略是從二線治療向一線治療發(fā)展，以聯(lián)合治療為主，尤其是雙免疫聯(lián)合治療其他治療。比如與Tremelimumab聯(lián)合化療一線治療廣泛期SCLC的Ⅲ期研究，與Tremelimumab聯(lián)合放療治療復(fù)發(fā)SCLC的Ⅱ期研究，另外聯(lián)合在DNA修復(fù)中發(fā)揮重要作用的PARP抑制劑奧拉帕尼治療實(shí)體瘤（包括SCLC）的Ⅰ期/Ⅱ期研究（MEDIOLA）正在如火如荼開展。

       2017年WCLC公布了MEDIOLA研究結(jié)果。研究納入38例SCLC患者，其中1例PR，1例CR，12周DCR為29%。研究認(rèn)為，聯(lián)合奧拉帕尼治療SCLC具有良好的耐受性，可能有長(zhǎng)期的臨床獲益。

       2018年ASCO公布了I藥單藥用于廣泛期SCLC的臨床研究，納入21例（其中20例經(jīng)治）廣泛期小細(xì)胞肺癌患者。結(jié)果顯示，ORR為9.5%，2例PR，DCR為14.3%。有效的患者中，1例初治患者療效持續(xù)14.6個(gè)月，另1例（鉑類耐藥既往三線化療后）療效持續(xù)了25.5個(gè)月以上。中位PFS為1.5個(gè)月，12個(gè)月的PFS率為14%，中位OS為4.8個(gè)月，12個(gè)月的OS為27.6%。雖然小樣本研究，但是研究結(jié)果展現(xiàn)了durvalumab在廣泛期SCLC的初步療效。

       同期還公布了聯(lián)合tremelimumab用于廣泛期SCLC治療的安全性和有效性的臨床研究。研究中納入30例既往接受過全身治療的患者（治療中位數(shù)為2）。最終結(jié)果顯示經(jīng)確認(rèn)的ORR為13.3%，中位緩解持續(xù)時(shí)間為18.9個(gè)月，中位PFS為1.8個(gè)月，中位OS為7.9個(gè)月，12個(gè)月OS為41.7%。

       在2019年ASCO年會(huì)上公布了Tremelimumab+德瓦魯單抗±放療對(duì)難治性SCLC的療效及安全性。該研究?jī)H入組了17例患者，分別入組8例和9例患者，入組患者中位年齡為70歲，14例患者可以進(jìn)行療效評(píng)估，ORR和DCR分別為14%和35.4%，整體的PFS和OS分別為2.76個(gè)月和4.47個(gè)月。

       BAVENCIO，AVELUMAB

       2017年3月FDA批準(zhǔn)了PD-L1抗體avelumab用于治療默克細(xì)胞癌（MCC）的罕見皮膚癌。avelumab在SCLC領(lǐng)域的研究尚未有公布的結(jié)果，研究多采用聯(lián)合策略。根據(jù)新藥研發(fā)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)庫(kù)（CPM）顯示，PAVE研究使用avelumab聯(lián)合化療用于晚期SCLC患者一線治療的單臂開放標(biāo)記II期研究，納入了55例SCLC患者，其結(jié)果將為SCLC一線治療帶來新思路。

       一項(xiàng)正在進(jìn)行的名為JAVELINMedley的研究，是avelumab聯(lián)合其他免疫調(diào)節(jié)劑治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤成年患者的II期開放標(biāo)簽、多中心研究，評(píng)價(jià)其安全性、臨床活性等。其中在SCLC隊(duì)列中使用avelumab+utomilumab治療化療進(jìn)展后的SCLC直到疾病進(jìn)展。期待這些研究結(jié)果的公布，為SCLC的治療提供更多、更有效的治療選擇。

       國(guó)內(nèi)，也有眾多醫(yī)藥企業(yè)在進(jìn)行小細(xì)胞肺癌的研究，外企如BMS、羅氏、BI等，國(guó)內(nèi)企業(yè)如恒瑞、復(fù)宏漢霖、百濟(jì)神州以及“科創(chuàng)板過會(huì)第一股”微芯生物等。