近日，信達(dá)生物與南京馴鹿醫(yī)療聯(lián)合開發(fā)的全人源BCMA CAR-T細(xì)胞療法CT103A在治療復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤（R/R MM）方面取得了非常積極的數(shù)據(jù)。截止5月22日，11例接受CT103A治療的可評估患者中，客觀緩解率（ORR）達(dá)到了，其中7例完全緩解（CR），4例非常好的部分緩解（VGPR）。此外，數(shù)據(jù)還顯示，CAR-T在患者體內(nèi)具有很強(qiáng)的持久性和高擴(kuò)展性。該療法有望為R/R MM患者提供一個(gè)全新的治療手段。
多發(fā)性骨髓瘤（MM）是僅次于非霍奇金淋巴瘤的第二大常見血液學(xué)惡性腫瘤。近年來，盡管在化療、蛋白酶體抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑沙利度胺衍生物和CD38靶向抗體方面取得了很大進(jìn)展，但幾乎所有患者最終仍會(huì)復(fù)發(fā)。因此，該領(lǐng)域?qū)π滤幍男枨笕匀黄惹小?017年，MM藥物實(shí)現(xiàn)了近140億美元的銷售額，預(yù)計(jì)到2027年將達(dá)290億美元。
BCMA是一個(gè)極其重要的B細(xì)胞生物標(biāo)志物，廣泛存在于MM細(xì)胞表面，是MM和其他血液系統(tǒng)惡性腫瘤的熱門免疫治療靶點(diǎn)。在連續(xù)3屆ASCO年會(huì)上，BCMA都是行業(yè)矚目的焦點(diǎn)。上月底，美國癌癥研究所（CRI）的最新分析也顯示，BCMA已成為繼CD19之后第二大最受歡迎的抗癌細(xì)胞療法靶點(diǎn)。
近日，《自然綜述：藥物發(fā)現(xiàn)》上發(fā)表文章，對在研BCMA靶向療法進(jìn)行了分析。根據(jù)文章，針對BCMA靶點(diǎn)開發(fā)的腫瘤免疫療法主要分為3大類：
CAR-T（新基/藍(lán)鳥生物為代表）；
雙特異性抗體（BsAb，安進(jìn)為代表）；
抗體藥物偶聯(lián)物（ADC，GSK為代表）。
目前，針對BCMA靶點(diǎn)的新藥研發(fā)競爭非常激烈，該領(lǐng)域很快將涌現(xiàn)出首批創(chuàng)新藥物。
在研抗BCMA候選藥物
1、CAR-T細(xì)胞療法進(jìn)展
根據(jù)文章，新基和藍(lán)鳥生物的CAR-T細(xì)胞療法idecabtagene vicleucel（前稱bb2121）預(yù)計(jì)將在2020年獲得監(jiān)管批準(zhǔn)。I期研究的數(shù)據(jù)顯示，在33例既往已接受至少3種療法失敗的R/R MM患者中，bb2121的總緩解率達(dá)到了85%，中位PFS為11.8個(gè)月，療效明顯高于近年來批準(zhǔn)用于R/R MM的幾種補(bǔ)救性療法（ORR在20-30%，中位PFS在4個(gè)月）。新基和藍(lán)鳥生物也正在開發(fā)下一代產(chǎn)品bb2127。
去年的ASH年會(huì)上，強(qiáng)生和南京傳奇開發(fā)的CAR-T療法JNJ-4528/LCAR-B38M也公布了非常強(qiáng)勁的數(shù)據(jù)，在平均接受過3種療法失敗的R/R MM患者中，ORR達(dá)到了88%，中位PFS為15個(gè)月。
在臨床治療方面，MM的治療目標(biāo)是盡可能延長緩解時(shí)間。然而上述BCMA CAR-T療法在緩解持久性方面依然令人失望：即使對這類療法治療反應(yīng)的患者，仍會(huì)在一年左右復(fù)發(fā)。因此，持久性是BCMA CAR-T療法需要解決的下一個(gè)重大問題。目前，對BCMA CAR-T缺乏持久性背后的生物學(xué)機(jī)制尚待解決，骨髓瘤的內(nèi)在因素可能是罪魁禍?zhǔn)?，例如骨髓瘤?xì)胞的天然特性及所處的腫瘤微環(huán)境。
2、ADC療法進(jìn)展
GSK正努力在今年底前完成提交ADC候選藥物belantamab mafodotin（前稱GSK2857916）的上市申請。來自一項(xiàng)小型臨床研究的數(shù)據(jù)顯示，在35例過度預(yù)治療（大多數(shù)患者至少接受了5種療法治療失?。㏑/R MM患者中，ORR達(dá)到了60%，中位PFS為12個(gè)月。安全性方面，最常見的副作用包括角膜事件、血小板減少和貧血，這些都與ADC中偶聯(lián)的細(xì)胞**制劑有關(guān)。
根據(jù)上述數(shù)據(jù)，GSK已啟動(dòng)了一項(xiàng)廣泛的開發(fā)項(xiàng)目，計(jì)劃在300多例患者中測試belantamab mafodotin。一項(xiàng)關(guān)鍵性研究預(yù)計(jì)在年底前獲得數(shù)據(jù)，并將支持上市申請的提交。
GSK對該藥的競爭力持非常樂觀的態(tài)度：目前的數(shù)據(jù)證實(shí)，ADC提供的緩解率和持久性與CAR-T一致，但不存在CRS風(fēng)險(xiǎn)。此外，作為一種即用型（off-the-shelf，即現(xiàn)成的）療法，ADC易于制造和分配給患者，這將轉(zhuǎn)化為更快的藥物獲取和更低的成本，也可以更容易地與其他藥物進(jìn)行排序和組合。
3、雙特異性抗體進(jìn)展
雙特異性抗體方面，安進(jìn)的AMG 420是進(jìn)展最快的療法，該藥屬于雙特異性療法的一個(gè)亞組，名為栓特異性T細(xì)胞銜接器（BiTE）。這類抗體較傳統(tǒng)抗體小，由兩個(gè)抗體域片段連接而成，被認(rèn)為具有很好的活性，但半衰期比全長抗體短。
去年ASH年會(huì)上公布的數(shù)據(jù)顯示，在既往已接受至少兩種療法失敗的R/R MM患者中，AMG 420的ORR達(dá)到了70%，中位緩解持續(xù)時(shí)間為9個(gè)月。研究中，不良事件包括感染和CRS，但發(fā)生率和嚴(yán)重程度低于CAR-T療法。
其他基于抗體的療法尚處于早期開發(fā)階段。來自西雅圖遺傳學(xué)公司的一款去巖藻糖基化單克隆抗體SEA-BCMA在去年底進(jìn)入I期臨床。
4、如何選擇？
文章指出，從許多方面來看，未來腫瘤學(xué)家和MM患者都將受益于有如此多的BCMA靶向制劑可供選擇。但基于目前的數(shù)據(jù)，各類療法的結(jié)果還無法直接比較。
考慮到各自的優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn)，以及MM普遍存在的高復(fù)發(fā)率，可供選擇的方案自然是越多越好。該領(lǐng)域需要開展更多的工作來了解如何使用這些療法來更好地管理疾病。例如，在不同的患者群體中，各種療法可能具有不同的作用特征。ADC可將細(xì)胞毒制劑直接遞送至MM細(xì)胞內(nèi)，即使在免疫系統(tǒng)耗竭的情況下也能誘導(dǎo)細(xì)胞死亡，甚至在免疫功能最差的患者也可能提供治療受益。相比之下，依賴功能性T細(xì)胞殺死癌細(xì)胞的雙特異性類療法，在疾病負(fù)擔(dān)最小、免疫系統(tǒng)處于狀態(tài)時(shí)，可能在疾病早期就能發(fā)揮出的治療作用。
此外，如何將各種BCMA靶向療法與其他藥物進(jìn)行組合和排序治療，以獲得效果，也是該領(lǐng)域需要努力的。目前，GSK已經(jīng)開始朝著這方面邁進(jìn)。雙特異性抗體和CAR-T的組合和排序策略研究也正在進(jìn)行中。
參考來源：The BCMA bonanza
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