近日，國內(nèi)制藥巨頭恒瑞發(fā)布了《關(guān)于引進美國Mycovia公司產(chǎn)品的公告》，公告指出恒瑞與美國Mycovia達成協(xié)議，引進Mycovia旗下復(fù)發(fā)性外陰陰道念珠菌病、侵襲性真菌感染和甲真菌病等疾病治療的專利先導(dǎo)化合物VT-1161（圖一）。根據(jù)合同，恒瑞將獲得該化合物在中國（包括大陸和港澳臺地區(qū)）的臨床開發(fā)、注冊、生產(chǎn)和市場銷售的獨家權(quán)利。
圖一 抗真菌藥物VT-1161結(jié)構(gòu)式
根據(jù)恒瑞的報道，本次交易共涉及1.08億美元，具體包括：
a.750萬美元研發(fā)付款：恒瑞將在兩年內(nèi)、按季度、分八次付款，用于推進VT-1161正在進行的臨床研究；
b.900萬美元研發(fā)及上市里程碑付款：從VT-1161開始在中國注冊臨床研究到第一個適應(yīng)癥上市，累計里程碑款不超過900萬美元；
c. 9200萬美元銷售里程碑付款：從VT-1161開始在中國銷售，恒瑞將按照銷售情況支付銷售里程碑款不超過9200萬美元。
d.7%-11%銷售提成：除了以上三項共計超1億美元付款外，恒瑞還將在VT-1161上市后，更具銷售額向Mycovia支付7%-11%銷售提成。
那么，這樣一個藥物分子，憑什么可以讓恒瑞花如此重金呢？可能有幾個方面我們需要了解一下：
一．真菌感染治療形勢嚴峻
真菌是自然界廣泛分布的真核生物，地球上存在的真菌種類超150萬種，其中約600余種與人類疾病相關(guān)。
真菌感染引起的人類疾病稱為真菌病，按照真菌侵犯的部位深淺可將其分為淺部真菌病和深部真菌病。其中，淺部真菌病是指由真菌侵犯皮膚、毛發(fā)和指（趾）甲等機體淺部，，寄生或腐生于表皮角質(zhì)、毛發(fā)和甲板的角蛋白組織中所引起的一類疾病，包括皮膚癬菌病、淺表性念珠菌病和其他皮膚真菌感染（如花斑癬、黑癬、毛結(jié)節(jié)病等）；深部真菌感染則是指病原真菌侵犯皮下組織、黏膜和內(nèi)臟所引起的感染性疾病，包括局限性的單一器官感染和侵犯兩個或兩個以上器官（組織）的系統(tǒng)性真菌感染。
近年來，由于器官移植手術(shù)等醫(yī)療措施廣泛開展，免疫抑制劑使用大幅度增加；同時，癌癥患者的放、化療和肺結(jié)核、艾滋病等疾病造成的嚴重感染、免疫受損患者不斷增加，使得一些以前不致病的真菌也能造成真菌感染，甚至是免疫受損患者的主要死亡原因之一。
因此，抗菌藥物市場需求近年來不減反增，全球范圍每年至少有135萬人因真菌侵襲而死亡，形勢非常嚴峻。
二．抗真菌藥物現(xiàn)狀
從作用機制上看，可將現(xiàn)有抗真菌藥物分為如下幾類：
1. 麥角甾醇的生物合成抑制劑，包括：a.唑類，如克霉唑(Clotrimazole)、氟康唑(Fluconazole)、伊曲康唑(Itraconazole)、酮康唑(Ketoconazole)、泊沙康唑(Posaconazole)、伏立康唑(Voriconazole)等眾多藥物；b.烯 丙 胺類，如特比萘芬(Terbinafine)、萘替芬(Naftifine)等；c.嗎啉類，如阿莫羅芬(Amorolfine)等。
2. 影響真菌細胞膜功能類抗真菌藥物，如制霉菌素(Nystatin)、那他霉素(Natamycin)、兩性霉素B(Amphotericin)等。
3. 影響真菌細胞壁形成類抗真菌藥物，包括：a.β-葡聚糖合成抑制劑，如卡泊芬凈；b.幾丁質(zhì)合成抑制劑，如多氧霉素(Polyoxins)。
4. 抑制鞘磷脂生物合成類抗真菌藥物，如Aureobasidin A。
5. 核酸合成抑制劑類抗真菌藥物，如氟胞嘧啶(flucytosine)。
6. 蛋白合成抑制劑類抗真菌藥物，如Tavaborole、Sordarin。
7. 微管生物合成抑制劑類抗真菌藥物，如灰黃霉素。
值得一提的是，雖然抗真菌藥物已經(jīng)涉及上述諸多種類，但從具體病癥來說，相應(yīng)抗真菌抗生素的選擇依然較少，且很多存在**和副作用大的缺陷。而且，由于近年來抗真菌藥物耐藥問題不斷出現(xiàn)，為真菌感染的治療帶來了較大的難度，因此，新藥物的開發(fā)勢在必行。
三．VT-1161優(yōu)勢明顯
VT-1161是一款新型口服小分子選擇性真菌CYP51抑制劑，且對真菌CYP51的選擇性顯著優(yōu)于其他常用唑類抗真菌藥。從目前的臨床研究來看，VT-1161也表現(xiàn)出了優(yōu)秀的藥物動力學(xué)特征、療效以及安全性。
此外，VT-1161目前適應(yīng)癥與我國需求高度吻合。比如，VT-1161正在III期臨床開發(fā)的適應(yīng)癥是復(fù)發(fā)性外陰陰道念珠菌病(RVVC)，而據(jù)統(tǒng)計，中國約有2900萬RVVC患者；VT-1161其它開發(fā)中的適應(yīng)癥包括侵襲性真菌感染和甲真菌病，針對這些感染的氟康唑和伏立康唑在我國2018年的年銷售額分別達6.4億元、24.2億元。
從以上分析來看，恒瑞不惜重金引入VT-1161無外乎兩個原因：1.抗真菌藥物市場需求大；2. VT-1161很優(yōu)秀。希望在進一步的臨床研究和上市使用中，VT-1161不負眾望，為我國抗真菌做出實質(zhì)性貢獻。
參考文獻：
1. In vitro activities of 1 the novel investigational tetrazoles VT-1161 and VT-1598 compared to the triazole antifungals against azole-resistant strains and clinical isolates of Candida albicans，2019；
2. Azole resistance reduces susceptibility to the tetrazole 2 antifungal VT-1161，2018；
3. 抗真菌藥物的系統(tǒng)分類、耐藥機制及新藥研發(fā)進展, 中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué), 2019;
4. 抗真菌藥物研究進展和研發(fā)新方向，2019；
5. 真菌感染--隱藏的殺手，世界科學(xué)，2019。
作者簡介：覓苓，藥學(xué)碩士，生物制藥專業(yè)，長期從事新藥研發(fā)，長期關(guān)注剖析國內(nèi)外藥物市場動態(tài)，擅長生物藥物及小分子藥物研發(fā)。
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