【新聞事件】：前天著名化學(xué)家Kishi小組與衛(wèi)材科學(xué)家在《Scientific reports》上發(fā)表一篇軟海綿素（halichondrins）衍生物E7130全合成的文章，題目也不算客氣、叫做“A landmark in drug discovery based on complex natural product synthesis”。軟海綿素是活性超高的抗癌藥物，E7130是C52位氨基化衍生物。盡管劑量要求很低（現(xiàn)在日本開始的E7130一期臨床起始劑量為25微克/m^2）、但因?yàn)檐浐＞d素合成太復(fù)雜所以沒有足夠藥物開始臨床試驗(yàn)。今天這個(gè)工作開始用了109步反應(yīng)、優(yōu)化后為92步，E7130如果上市并按這個(gè)工藝供料將成為最復(fù)雜的全合成藥物。作者合成了19.5 克的C52醇前體（純度99.84% ），其中15克轉(zhuǎn)化為11.5克的 E7130 （純度99.81%）。整個(gè)合成在GMP環(huán)境下完成，最后純化用的是反相中壓色譜柱。
【藥源解析】：雖然軟海綿素是微管抑制劑但藥理細(xì)節(jié)與其它上市微管抑制劑藥物如紫杉醇、長春堿不同，所以這類化合物一直是個(gè)大家感興趣的先導(dǎo)物。但因?yàn)楹铣衫щy只有一個(gè)簡化版的類似物Eribulin（商品名Halaven）上市用于乳腺癌和軟組織瘤，現(xiàn)在是衛(wèi)材的主打產(chǎn)品。軟海綿素因?yàn)槌?jí)活性和結(jié)構(gòu)復(fù)雜性也成為熱門的全合成目標(biāo)，Kishi自己早在1992年就完成了軟海綿素B的全合成。92步合成1毫克E7130已經(jīng)是不小的成就、但在GMP環(huán)境下合成11克高純度是完全不同的概念。做有機(jī)化學(xué)的都知道小量與大量反應(yīng)結(jié)果可能完全不同，92步反應(yīng)每步放大10000倍是對(duì)合成技術(shù)和膽量的考驗(yàn)。
雖然Kishi的合成技巧高于絕大多數(shù)制藥界的藥物化學(xué)家，但是限制工業(yè)界化學(xué)家研究軟海綿素這樣復(fù)雜先導(dǎo)物構(gòu)效關(guān)系的還不僅僅是合成技巧。新藥發(fā)現(xiàn)要平衡各個(gè)領(lǐng)域的風(fēng)險(xiǎn)與回報(bào)，靶點(diǎn)有易成藥與難成藥之分、化學(xué)空間有類藥性與非類藥性之分。如果沒有太明顯的原因大家自然選擇激酶、受體這樣易成藥靶點(diǎn)，而遠(yuǎn)離磷酸酶、轉(zhuǎn)錄因子等難成藥靶點(diǎn)。先導(dǎo)物也更愿意選擇符合五規(guī)則等預(yù)測(cè)藥物性質(zhì)規(guī)則的所謂類藥性高化合物，事實(shí)上從大量苗頭化合物中挑選系列也是藥物化學(xué)的一個(gè)主要工作。有機(jī)合成雖然被認(rèn)為是成熟學(xué)科，但合成難度也是選擇的一個(gè)重要標(biāo)準(zhǔn)。很多制藥公司如果刀壓脖子是用能力做軟海綿素類似物的，但這類項(xiàng)目很難在風(fēng)險(xiǎn)收益評(píng)估中占上風(fēng)。
但是早期的風(fēng)險(xiǎn)收益評(píng)估并非精準(zhǔn)科學(xué)，很多時(shí)候風(fēng)險(xiǎn)是無法規(guī)避的、只是從一種形式轉(zhuǎn)化成另一種形式。人的本性是用未知、長遠(yuǎn)風(fēng)險(xiǎn)換取規(guī)避已知、眼前困難。CD19確實(shí)沒有太大技術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，但是700多個(gè)在臨床階段的CD19 CAR-T有幾個(gè)能真正盈利？除了這樣極端情況，大家一起擠在少數(shù)的低懸果實(shí)領(lǐng)域都在不同程度造成惡性競爭。缺少向高難項(xiàng)目拓展的魄力迫使大家去爭奪少數(shù)成熟領(lǐng)域，令新藥定價(jià)缺少價(jià)值支持。更合理規(guī)避合成困難這樣障礙的策略是開發(fā)DEL、FBDD、SBDD這些的新技術(shù)，但這些技術(shù)如同馬拉松比賽、前幾公里看著都不錯(cuò)但到?jīng)_刺階段一算賬也不比天然產(chǎn)物更高效。軟海綿素這樣高技術(shù)壁壘的藥物如果成功有不少優(yōu)勢(shì)，這在計(jì)算風(fēng)險(xiǎn)收益時(shí)也往往被低估、因?yàn)殡x今年的獎(jiǎng)金比較遙遠(yuǎn)。因?yàn)楹铣衫щy專利過期后仿制藥的侵蝕將不會(huì)像一般小分子藥物一樣猛烈，甚至可能象生物大分子一樣有一些輔助專利保護(hù)。即使化合物本身沒有足夠治療窗口，E7130這樣高活性物質(zhì)也可以作為ADC的彈頭藥物、這可以大大擴(kuò)展適應(yīng)癥。
新藥發(fā)現(xiàn)的偶然性極大，大家小算盤都一個(gè)打法減少了新藥項(xiàng)目的多樣性、降低了意外發(fā)現(xiàn)PD-1這樣顛覆性藥物的可能性。最近Kras等難成藥靶點(diǎn)都有了較大幅度進(jìn)展是個(gè)好跡象，但業(yè)界還要更加不拘一格選項(xiàng)目。世之奇?zhèn)ス骞址浅Ｖ^，常在于險(xiǎn)遠(yuǎn)。
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