近日，恒瑞在江蘇、遼寧等地將上市不足1年的硫培非格司亭注射液（艾多，0.6ml：6mg），價(jià)格從6800元將至3680元，降幅46%，作為有望沖擊20億規(guī)模的重磅品種，此時(shí)降價(jià)引來業(yè)界廣泛關(guān)注。艾多到底為何方圣神，市場前景及競爭格局如何，筆者將逐一解答。
G-CSF作為腫瘤化療患者升白的金標(biāo)準(zhǔn)，用于治療化療引起的嗜中性白血球減少癥。隨著研究和技術(shù)工藝改進(jìn)，G-CSF藥物也在升級(jí)換代。
第一代重組人G-CSF （短效型）:
第一代重組人粒細(xì)胞集落刺激因子（rhG-CSF）由美國安進(jìn)公司開發(fā)，1991年獲得美國FDA批準(zhǔn)。安進(jìn)的rhG-CSF是由大腸桿菌表達(dá)的重組蛋白，含有175個(gè)氨基酸，分子量為19 kD. 其氨基端為甲硫氨酸（Filgrastim）。無糖基化修飾的Filgrastim在人體半衰期為3.5小時(shí)。另一個(gè)是由日本Chugai Pharmaceutical 公司開發(fā)的重組rhG-CSF產(chǎn)品Lenograstim， 1993年在歐洲獲準(zhǔn)上市。Lenograstim是在哺乳動(dòng)物細(xì)胞CHO產(chǎn)生的重組蛋白，含有174個(gè)氨基酸，并具有糖基化修飾，在人體半衰期約為3小時(shí)。 通常在化療后24小時(shí)后注射，每天一次。
第二代重組人G-CSF （長效型）:
第二代或長效型 rhG-CSF 也由美國安進(jìn)公司率先研發(fā)。長效rhG-CSF （Pegfilgrastim），于2002年獲得美國FDA批準(zhǔn)上市，每個(gè)化療周期注射一次。Pegfilgrastim是在 Filgrastim 的蛋白分子的N-端進(jìn)行了聚乙二醇化修飾（20 kD-PEG）。修飾后的 Pegfilgrastim半衰期從 Filgrastim 的3.5小時(shí)增加到 15~80 小時(shí)，方便了病人的臨床使用。
第三代重組人G-CSF（長效和強(qiáng)效型）
由于G-CSF受體的激活必須通過G-CSF配體的雙分子聚合過程，聚乙二醇化修飾后的G-CSF和G-CSF受體的親合力降低，同時(shí)第一代和第二代重組人G-CSF都是G-CSF單分子。基于此，健能隆公司開發(fā)了F-627-重組人粒細(xì)胞集落刺激因子-Fc融合蛋白（ rhG-CSF-Fc），其含有兩個(gè)G-CSF 分子，即G-CSF二聚體，從空間結(jié)構(gòu)上更容易形成G-CSF配體-受體二聚體復(fù)合物。臨床前試數(shù)據(jù)展現(xiàn)出更強(qiáng)的受體激活信號(hào)，同時(shí)，rhG-CSF-Fc 的藥代動(dòng)力學(xué) (pharmacokinetics) 和藥效動(dòng)力學(xué) (pharmacodynamics) 性質(zhì)不同于，且優(yōu)于第二代和第二代人G-CSF。有望緩解化療后腫瘤病人重度嗜中性粒細(xì)胞減少的程度，并縮短重度嗜中性粒細(xì)胞減少的時(shí)間。
圖 G-CSF作用機(jī)理（健能隆官網(wǎng)）
圖 F627（rhG-CSF-Fc）結(jié)構(gòu)（健能隆官網(wǎng)）
根據(jù)廈門特寶生物招股說明書，2017 年，我國重組人粒細(xì)胞刺激因子制劑銷售規(guī)模約為 34.71 億元（含長效和短效） ， 2014-2017 年該品類藥物銷售額的復(fù)合增長率約為 12.24%。按照長效制劑和短效制劑統(tǒng)計(jì)，2017 年，短效制劑銷售額排名前三的產(chǎn)品分別為齊魯制藥的瑞白、麒麟制藥的惠爾血以及特寶生物的特爾津，在短效制劑的市場份額分別為 45.83%、9.43%和 6.81%；目前，已上市長效制劑有石藥百克的津優(yōu)力、齊魯制藥的新瑞白以及恒瑞醫(yī)藥的艾多，分別于 2011 年、2015 年和 2018 年上市，長效化制劑上市后銷售額增長較快。總體上，由于醫(yī)保的原因，國內(nèi)長效升白藥占比不足20%。2017年醫(yī)保目錄調(diào)整，聚乙二醇重組人粒細(xì)胞刺激因進(jìn)入國家醫(yī)保乙類目錄，國內(nèi)長效GCSF將進(jìn)入快速發(fā)展期。
2014 年-2017 年，我國重組人粒細(xì)胞刺激因子制劑市場銷售情況如下：
G-CSF領(lǐng)域國內(nèi)市場已上市及在研廠家
數(shù)據(jù)來源：pharmadigger，NMPA
根據(jù)光大證券，海外重組人粒細(xì)胞刺激因子制劑海外56億美元，長效46億美元，短效10億美元。
G-CSF領(lǐng)域美國市場已上市及在研廠家
數(shù)據(jù)來源：光大證券、Clinical trials、億帆醫(yī)藥
值得關(guān)注的是億帆控股公司健能隆的F-627。目前F-627國際III期臨床試驗(yàn)包括兩項(xiàng)關(guān)鍵臨床試驗(yàn)NCT03252431和NCT02872103。NCT02872103， F-627的第一個(gè)國際III期臨床試驗(yàn)（GC-627-04方案），即與安慰劑進(jìn)行對(duì)照，試驗(yàn)已完成，顯示有效性優(yōu)于安慰劑，而安全性達(dá)到預(yù)期。第二個(gè)III期臨床試驗(yàn)方案（GC-627-05方案），即與原研Neulasta進(jìn)行的隨機(jī)，開放，大樣本對(duì)照試驗(yàn)。病人入組比例已達(dá)80%，預(yù)計(jì)2019年二季度完成所有病人入組。
F-627國際臨床登記信息
另外，根據(jù)公司公告，國內(nèi)III期臨床已取得階段性進(jìn)展：2018年12月底已完成240例全部病人入組，今年3月份給藥完成，預(yù)計(jì)二季度完成所有病人出組(即國內(nèi)III期臨床試驗(yàn))，并盡快完成數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)與分析。從已出組數(shù)據(jù)初步來看，臨床結(jié)果符合預(yù)期。
目前我國僅有齊魯/石藥/恒瑞3家長效產(chǎn)品上市，對(duì)比國內(nèi)外升白藥物的市場格局，國內(nèi)的長效G-CSF前景廣闊，競爭格局良好。健能隆的開發(fā)創(chuàng)新型藥物F-627，有望成為國內(nèi)外第四個(gè)上市長效G-CSF，兼具強(qiáng)效功能。2019年４月17日，醫(yī)保局發(fā)布《2019年國家醫(yī)保藥品目錄調(diào)整工作方案》，突出常見病、慢性病以及負(fù)擔(dān)重、危害大疾病和公共衛(wèi)生等方面的基本用藥需求。恰逢其時(shí)，恒瑞19k降價(jià)，不難想象其有望通過醫(yī)保目錄滾動(dòng)調(diào)整方式進(jìn)入醫(yī)保，以價(jià)換量，后續(xù)市場競逐值得期待。
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