2019年3月26日，美國(guó)FDA批準(zhǔn)諾華開(kāi)發(fā)的西尼莫德上市，用于治療復(fù)發(fā)型多發(fā)性硬化癥成人患者的治療，包括臨床孤立綜合征、復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化癥和活動(dòng)性繼發(fā)進(jìn)展型多發(fā)性硬化癥。這是美國(guó)FDA批準(zhǔn)的第二個(gè)鞘氨醇-1-磷酸受體（Sphingosine-1-phosphate receptor，SIPR）調(diào)節(jié)劑，也是首款治療繼發(fā)進(jìn)展型多發(fā)性硬化癥的上市藥物。小編利用藥渡數(shù)據(jù)庫(kù)梳理了SIPR靶點(diǎn)全球及國(guó)內(nèi)競(jìng)爭(zhēng)格局，供大家參考。

       治療SPMS首款上市藥物——西尼莫德

       西尼莫德關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)及結(jié)果

       NCT號(hào)：NCT01665144（EXPAND研究）

       預(yù)計(jì)西尼莫德片今年在國(guó)內(nèi)上市

       S1PR靶點(diǎn)概述

       S1P 介導(dǎo)信號(hào)傳遞到生物膜上的G蛋白偶聯(lián)受體或者直接作用于胞內(nèi)受體，從而在介導(dǎo)炎癥反應(yīng)、過(guò)敏反應(yīng)以及參與免疫細(xì)胞的遷移、增殖、分化等方面發(fā)揮特殊作用[1]

       作為G蛋白偶連受體家族中成員之一，目前在哺乳動(dòng)物中發(fā)現(xiàn)5種不同的S1PR亞型( S1PR1、S1PR2、S1PR3、S1PR4和S1PR5，也稱(chēng)為EDG1、EDG5、EDG3、EDG6和EDG8)[2-3]。S1PR1-3 廣泛表達(dá)于各種組織，S1PR4主要在淋巴系統(tǒng)和血液系統(tǒng)中表達(dá)，S1PR5 主要在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中表達(dá)[4]

       S1P可通過(guò)與細(xì)胞表面的S1P受體結(jié)合，使受體內(nèi)陷，誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞回巢，抑制淋巴細(xì)胞自外周淋巴結(jié)及次級(jí)淋巴器官的外流，阻止淋巴細(xì)胞到達(dá)炎性損害或移植物的位置，具有免疫調(diào)控的作用[5]

       S1P信號(hào)通路參與多種自身免疫病的發(fā)生發(fā)展，如多發(fā)性硬化癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、潰瘍性結(jié)腸炎等

       S1PR靶點(diǎn)全球2款上市藥物均來(lái)自諾華

       S1PR靶點(diǎn)進(jìn)入臨床研發(fā)階段藥物共計(jì)16個(gè)

備注：按研發(fā)階段統(tǒng)計(jì)藥物數(shù)量

       全球開(kāi)發(fā)S1PR靶點(diǎn)集中在諾華、BMS和強(qiáng)生三家公司

S1PR靶點(diǎn)進(jìn)入臨床階段藥物研發(fā)公司

       S1PR靶點(diǎn)主要集中在自身免疫性疾病和炎癥

       S1PR靶點(diǎn)進(jìn)入臨床階段開(kāi)發(fā)藥物多集中在多發(fā)性硬化癥，目前有2款上市藥物；

       用于治療潰瘍性結(jié)腸炎和斑塊狀銀屑病的藥物研發(fā)階段分別處于臨床III期和臨床II期

       S1PR靶點(diǎn)進(jìn)入臨床階段藥物開(kāi)發(fā)適應(yīng)癥

       芬戈莫德、西尼莫德用于治療多發(fā)性硬化癥預(yù)計(jì)于2019年在國(guó)內(nèi)獲批上市，蘇州康乃德自主開(kāi)發(fā)的CBP-307用于治療中重度克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎處于臨床II期研發(fā)進(jìn)展速度較快，處于國(guó)際第一梯隊(duì)。

       藥渡關(guān)于S1PR靶點(diǎn)全球及中國(guó)賽道分析

       諾華先后上市S1PR靶點(diǎn)藥物進(jìn)一步鞏固并擴(kuò)大MS全球市場(chǎng)份額，治療MS第三款同靶點(diǎn)藥物力爭(zhēng)上市，S1PR靶點(diǎn)藥物未來(lái)攪動(dòng)MS市場(chǎng)格局

       S1PR靶點(diǎn)上市藥物盤(pán)點(diǎn)

       目前全球上市的S1PR調(diào)節(jié)劑包括芬戈莫德和西尼莫德，均來(lái)自諾華。芬戈莫德作為第一代S1PR調(diào)節(jié)劑，受體選擇性低。由于芬戈莫德激動(dòng)S1PR3，臨床表現(xiàn)引起心動(dòng)過(guò)緩、房室傳導(dǎo)阻滯等不良反應(yīng)。西尼莫德作為第二代S1PR調(diào)節(jié)劑，提高S1PR亞型選擇性，為S1PR1和S1PR5雙重激動(dòng)劑，減輕心臟不良反應(yīng)，同時(shí)在淋巴細(xì)胞減少癥方面優(yōu)于芬戈莫德

       作為S1PR靶點(diǎn)首個(gè)獲批治療RRMS的上市藥物，芬戈莫德在全球市場(chǎng)銷(xiāo)售額持續(xù)快速增長(zhǎng)，2018年猛增至33.41億美元，成為MS全球市場(chǎng)銷(xiāo)售排名第二的重磅藥物。諾華為進(jìn)一步鞏固并擴(kuò)大MS市場(chǎng)份額，同時(shí)避開(kāi)自家同款藥物競(jìng)爭(zhēng)，主推西尼莫德治療SPMS（MS患者80%-85%最初病程中為RRMS，其中有80%的RRMS可進(jìn)展為SPMS），預(yù)計(jì)將成為諾華旗下又一款全球銷(xiāo)售額上10億美元的重磅藥物

       新基旗下的Ozanimod同樣為S1PR1和S1PR5雙重激動(dòng)劑，作為治療MS的第三款S1PR靶點(diǎn)藥物，上市之路略顯曲折。2018年2月，申請(qǐng)NDA收到美國(guó)FDA的拒絕受理通知書(shū)（理由：該藥NDA中的臨床前和臨床藥理學(xué)部分，F(xiàn)DA聲稱(chēng)該部分證據(jù)不足以繼續(xù)對(duì)其進(jìn)行審查），新基表示將進(jìn)行該藥物及其主要活性代謝物CC-112273的橋接臨床前研究。與前兩款上市藥物相比，F(xiàn)DA批準(zhǔn)上市要求明顯加強(qiáng)。2019年6月EMA接受新基提交Ozanimod治療RRMS成人患者營(yíng)銷(xiāo)授權(quán)申請(qǐng)，預(yù)計(jì)Ozanimod今年在歐盟首批

       S1PR靶點(diǎn)全球競(jìng)爭(zhēng)格局分析

       S1PR靶點(diǎn)臨床開(kāi)發(fā)集中自身免疫性疾病和炎癥，尤其MS研發(fā)競(jìng)爭(zhēng)激烈；諾華深耕S1PR靶點(diǎn)實(shí)力強(qiáng)勁，新基和強(qiáng)生旗下同靶點(diǎn)產(chǎn)品若獲批上市，未來(lái)將與諾華一爭(zhēng)高下

       從S1PR調(diào)節(jié)劑類(lèi)型分析，包括S1PR激動(dòng)劑、S1PR部分激動(dòng)劑、S1PR拮抗劑，全球進(jìn)入臨床階段確定的S1PR激動(dòng)劑共計(jì)9個(gè)，S1PR拮抗劑2個(gè)，提高藥物分子對(duì)S1PR1選擇性和活性是該靶點(diǎn)主要關(guān)注點(diǎn)

       從S1PR靶點(diǎn)全球開(kāi)展臨床試驗(yàn)適應(yīng)癥分析，該靶點(diǎn)主要集中在自身免疫性疾病和炎癥治療領(lǐng)域，適應(yīng)癥集中在多發(fā)性硬化癥、銀屑病、紅斑狼瘡、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩氏病等。尤其是多發(fā)性硬化癥賽道上包括2款上市藥物、1款NDA藥物、5款臨床在研藥物，處于飽和狀態(tài)，賽道擁擠。潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩氏病進(jìn)入臨床開(kāi)發(fā)后期階段，有望成為該靶點(diǎn)后續(xù)獲批適應(yīng)癥

       從S1PR靶點(diǎn)研發(fā)公司分析，諾華(芬戈莫德、西尼莫德)、新基(Ozanimod)和強(qiáng)生(Ponesimod)三家公司產(chǎn)品未來(lái)將擴(kuò)大S1PR靶點(diǎn)治療多發(fā)性硬化癥全球市場(chǎng)份額，競(jìng)相瓜分該市場(chǎng)

       S1PR靶點(diǎn)國(guó)內(nèi)競(jìng)爭(zhēng)格局分析

       國(guó)內(nèi)S1PR靶點(diǎn)臨床開(kāi)發(fā)藥物集中自身免疫和炎癥，諾華將全面搶占國(guó)內(nèi)多發(fā)性硬化癥市場(chǎng)份額，蘇州康乃德開(kāi)發(fā)的CBP-307研發(fā)進(jìn)度處于國(guó)際第一梯隊(duì)

       國(guó)內(nèi)S1PR靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)藥物主要在自身免疫性疾病和炎癥治療領(lǐng)域，開(kāi)發(fā)適應(yīng)癥集中在多發(fā)性硬化癥、潰瘍性結(jié)腸炎

       芬戈莫德和西尼莫德在國(guó)內(nèi)提交上市申請(qǐng)，有望今年獲批。若CDE今年批準(zhǔn)西尼莫德在國(guó)內(nèi)上市，將與FDA保持同步，為國(guó)內(nèi)MS患者帶來(lái)福音

       諾華將全面搶占國(guó)內(nèi)多發(fā)性硬化癥市場(chǎng)份額

       蘇州康乃德自主研發(fā)的CBP-307治療中重度克羅恩病/中重度潰瘍性結(jié)腸炎處于臨床II期，研發(fā)進(jìn)度處于國(guó)際第一梯隊(duì)

       縮略語(yǔ)：

       1、鞘氨醇-1-磷酸受體 Sphingosine-1-phosphate receptor, S1PR2、多發(fā)性硬化癥 Multiple sclerosis, MS3、活動(dòng)性繼發(fā)進(jìn)展型多發(fā)性硬化癥 Active secondary progressive MS, SPMS4、復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化癥 Relapsing remitting MS, RRMS5、臨床孤立綜合征 Clinical isolated syndrome, CIS6、確證致殘進(jìn)展 Confirmed disability progression, CDP7、內(nèi)皮細(xì)胞分化基因 Endothelial differentiation gene, EDG

       參考文獻(xiàn)：

       [1] Cyster, J. G. Chemokines,sphingosine-1-phosphate, and cellmigration in secondary lymphoid organs. Annu.Rev. Immunol.,2005, 23:127-159.

       [2]Lee, M. J. et al. Sphingosine-1-phosphate as a ligand for the G protein-coupled receptor EDG-1. Science, 1998,279, 1552-1555.

       [3] 李忠堂等，鞘氨醇-1-磷酸-1型受體選擇性配體研究進(jìn)展，中國(guó)新藥雜志, 2014, 23(7), 802-818.

       [4] Lynch,K.R., et al. Sphingosine-1-phosphate chemical biology. Biochim Biophys Acta, 2008, 1781,508?512.

       [5] 白潔等，鞘氨醇-1-磷酸信號(hào)通路相關(guān)的藥物研究進(jìn)展，藥學(xué)學(xué)報(bào), 2016,51(12), 1822-1828.