日前，輝瑞發(fā)布了杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥（DMD）基因治療的早期臨床數(shù)據(jù)，新數(shù)據(jù)引起了外界對(duì)其安全性問(wèn)題的擔(dān)心。接受治療的前六人中有一人患急性腎損傷而住院治療，導(dǎo)致分析師認(rèn)為在DMD基因治療上，輝瑞難敵Sarepta。
近日，在美國(guó)佛羅里達(dá)州奧蘭多市舉行的PPMD第25屆年會(huì)上，輝瑞公布了AAV9基因治療Ib期臨床試驗(yàn)（PF-06939926）的初步結(jié)果。同時(shí)輝瑞官網(wǎng)也第一時(shí)間發(fā)布了這一消息。這是大家一直以來(lái)翹首以盼的結(jié)果，在三家同時(shí)開(kāi)展利用AAV基因?qū)胫委烡MD臨床試驗(yàn)的公司中，輝瑞最晚公布結(jié)果。
輝瑞預(yù)計(jì)，PF-06939926試驗(yàn)中的患者在接受AAV9基因治療后會(huì)發(fā)生免疫反應(yīng)。所有受試者均檢測(cè)到不同程度的中和抗體反應(yīng)和T淋巴細(xì)胞反應(yīng)。其中1名受試者治療后很快出現(xiàn)了抗體反應(yīng)伴補(bǔ)體激活，造成了腎損害、溶血和血小板減少。這名患者隨即入住兒科ICU接受了血透及靜脈補(bǔ)體抑制劑治療。11天后患者出院，15天后復(fù)查腎功能正常。基于這一嚴(yán)重不良反應(yīng)，輝瑞暫停了后續(xù)受試者入組（原計(jì)劃Ib期臨床試驗(yàn)入組12名患者），直至進(jìn)一步評(píng)估確認(rèn)這一基因治療的安全性為止。
從公布的結(jié)果看，總體令人滿意。輝瑞基于這一結(jié)果已決定跳過(guò)II期臨床試驗(yàn)，在2020年上半年開(kāi)始全球多中心III期臨床試驗(yàn)（設(shè)立對(duì)照組）。共有6名6至12歲的DMD患兒參加了本期臨床試驗(yàn)，接受一次性AAV9-minidystrophin靜脈治療，分為低劑量組（每公斤體重1╳1014病毒基因組）和高劑量組（每公斤體重3╳1014病毒基因組）。本期臨床試驗(yàn)為公開(kāi)標(biāo)簽，不設(shè)對(duì)照組。
I期臨床試驗(yàn)重點(diǎn)關(guān)注的首要終點(diǎn)是藥物安全性和耐受性。從結(jié)果看，最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是惡心、嘔吐、食欲減退、乏力和發(fā)熱。共有4名受試者報(bào)告了這些不良反應(yīng)，其中3人應(yīng)用了口服止吐藥，1人住院應(yīng)用了靜脈止吐藥和補(bǔ)液治療。嘔吐和發(fā)熱癥狀均在2-5天內(nèi)緩解。其他不良反應(yīng)在1-3周內(nèi)緩解。
有效性是本期臨床試驗(yàn)關(guān)注的次要終點(diǎn)。從接受治療后兩個(gè)月復(fù)查的肱二頭肌肌肉活檢來(lái)看，通過(guò)免疫熒光染色，低劑量組的受試者平均38%的肌細(xì)胞膜上可見(jiàn)minidystrophin。高劑量組更有69%的肌細(xì)胞膜呈陽(yáng)性表達(dá)。通過(guò)輝瑞自主研發(fā)，F(xiàn)DA認(rèn)可的LCMS方法，低劑量組受試者minidystrophin蛋白表達(dá)量平均達(dá)到正常均值的23.6%，高劑量組則平均達(dá)到正常均值的29.5%。
相比之下，其競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手Sarepta公司已躍居成為現(xiàn)階段杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良基因療法開(kāi)發(fā)領(lǐng)域的領(lǐng)導(dǎo)者。DMD是一種X染色體隱性遺傳疾病，主要發(fā)生于男孩。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球平均每3500個(gè)新生男嬰中就有一人罹患此病。這種漸進(jìn)的疾病會(huì)緩慢地使孩子們致殘，最終導(dǎo)致死亡。如果病人已經(jīng)到了坐輪椅地步，那么沒(méi)有什么選擇可以讓患者可以再站起來(lái)，但Sarepta公司的療法在維持上半身力量方面起著關(guān)鍵作用，并可能會(huì)讓他們?cè)谡５臅r(shí)間里過(guò)完整的生活。
即便Sarepta缺乏明確的效力優(yōu)勢(shì)，安全問(wèn)題和試驗(yàn)延遲足以導(dǎo)致分析師淡化輝瑞未來(lái)與Sarepta競(jìng)爭(zhēng)的機(jī)會(huì)。William Blair分析師Tim Lugo在看了輝瑞的數(shù)據(jù)之后稱Sarepta為“DMD領(lǐng)域明顯的領(lǐng)軍者”。隨著其他分析師發(fā)表類似評(píng)論，Sarepta的股票收漲17％。
Lugo宣稱，在輝瑞和Solid Bio公司的基因療法遭受安全問(wèn)題的恐慌之后，Sarepta似乎已經(jīng)不存在挑戰(zhàn)者。不過(guò)Sarepta的形勢(shì)也不容樂(lè)觀，比如該公司可能無(wú)法建立具有前景的早期數(shù)據(jù)，或者未來(lái)其他眾多的競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手可能會(huì)發(fā)布超過(guò)其療效的結(jié)果。
參考來(lái)源：
1、Pfizer's DMD Gene Therapy Shows Severe Side Effects in Study
2、Pfizer’s DMD gene therapy safety data hand advantage to Sarepta
合作咨詢
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2024 上海博華國(guó)際展覽有限公司版權(quán)所有（保留一切權(quán)利）
滬ICP備05034851號(hào)-57
