蛋白質泛素化修飾在其翻譯后修飾中具有重要作用，可以通過調(diào)控蛋白或抑制蛋白的穩(wěn)定性與活性，影響細胞的生長與發(fā)展。在癌癥研究中，發(fā)現(xiàn)蛋白質泛素化能夠通過調(diào)節(jié)某些關鍵蛋白的穩(wěn)定性或活性，參與多種癌癥的發(fā)病機制。蛋白質通過泛素連接酶（E3）實現(xiàn)泛素化修飾，通過去泛素化沒（DUB）實現(xiàn)逆轉。
近期的研究發(fā)現(xiàn)OTUD3能夠直接與PTEN蛋白相互作用并穩(wěn)定PTEN，從而拮抗PI3K/AKT信號通路，抑制乳腺癌的發(fā)生發(fā)展。在本次研究中，構建OTUD3基因敲除小鼠，并與自發(fā)性乳腺癌小鼠和誘導性非小細胞肺癌（NSCLC）雜交，發(fā)現(xiàn)OTUD3缺失導致乳腺癌易感性增加，而NSCLC降低。通過對組織進行IHC免疫檢測，發(fā)現(xiàn)在人乳腺癌、肝細胞癌、結腸癌和宮頸癌中，OTUD3的表達水平降低，同時PTEN降低，同樣抑制腫瘤細胞增殖與轉移的作用。但是在人肺癌中卻是出現(xiàn)了令人意外的結果，OTUD3的表達升高，促進了肺癌的發(fā)生發(fā)展。
為了解釋OUTD3促進肺癌的分子機制，研究人員對OTUD3相互作用的伴侶蛋白進行了研究，發(fā)現(xiàn)GRP78與OTUD3之間有直接的相互作用。GRP78是HSP70家族的重要成員之一，調(diào)控內(nèi)質網(wǎng)的穩(wěn)態(tài)，發(fā)揮折疊和運輸?shù)鞍椎淖饔茫⑶夷軌虼龠M腫瘤的增殖、轉移及抑制凋亡，與腫瘤的耐藥性密切相關。
在OTUD3過表達的細胞中去除內(nèi)源性GRP78，可以抑制OTUD3誘導的細胞生長和遷移，在異種移植實驗中GRP78缺失能夠抑制腫瘤的發(fā)展，結果表明OTUD3通過調(diào)節(jié)GRP78促進了腫瘤的生長和轉移。本研究首次鑒定出OTUD3是GRP78的去泛素化酶，在體內(nèi)外導致肺癌細胞生長和腫瘤發(fā)生。
總之，本研究通過系統(tǒng)深入的研究，利用OTUD3基因敲除小鼠揭示了OTUD3在不同腫瘤中的生物學功能。通過對不同癌癥組織的免疫檢測，確定泛素化酶OTUD3在肺癌中非但不能抑制腫瘤，反而發(fā)揮促癌功能，與其他癌癥存在差異。
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