噬菌體，早在青霉素被發(fā)現(xiàn)之前，就已經(jīng)進入了人類的視野。

       如果你清楚青霉素（廣譜抗生素）在醫(yī)學史的地位，就明白這種只能定向殺死一種細菌的東西在當時有多不受歡迎。

       敗也蕭何成也蕭何。由于人類瘋狂使用抗生素，超級耐藥菌問題也變得日益嚴重。“細菌”進化了，一些耐藥菌甚至對目前所有的抗生素沒有反應。人們開始死于“普通”的傷口感染，醫(yī)學界對此束手無策。

       現(xiàn)在，噬菌體似乎正回到故事的中心。

       最近，The Verge刊發(fā)一篇有關(guān)噬菌體的長報道《THESE SUPERBUG-FIGHTING VIRUSES ARE MAKING A COMEBACK》。文章討論了數(shù)個受益于“噬菌體療法”的臨床案例，梳理了目前噬菌體的應用、前景和挑戰(zhàn)。

       “超級耐藥菌”是我們自己設計的醫(yī)學怪物。

       由于抗生素的濫用，對付“超級耐藥菌”需要新的武器。在這場戰(zhàn)斗中，一種名為“噬菌體”的病毒，因其吞噬細菌的特性，成為一項備受矚目的武器。

       在以往的案例中，“噬菌體療法”曾成功治愈了一名倫敦的囊性纖維化患者，和一名在度假中感染了超級耐藥菌的心理學家。

       這是噬菌體療法最引人注目的時刻。自它問世一個多世紀以來，研究人員希望它不僅能對抗耐藥菌，還能成為一種工具，比如在體內(nèi)輸送抗癌藥物，或者“吃掉細菌”，讓食物更安全。

       就在幾十年前，噬菌體幾乎已經(jīng)被西方的醫(yī)療工作者遺忘——但東方的醫(yī)生卻仍然使用這種療法。20世紀90年代，喬治亞州的研究員 Sulakvelidze在馬里蘭大學的一次研究中深刻感受到了這種差別：

       他的導師剛剛失去了一名因耐藥菌感染而死亡的患者。當Sulakvelidze問“為什么噬菌體不起作用”時，他的導師甚至不知道他在說什么。

       “那是我生命中真正受到打擊的時刻之一”，Sulakvelidze在電話中說，“某人的父親、兄弟、丈夫、朋友剛剛在世界上最發(fā)達的國家去世……而他死于一種可能在格魯吉亞就能治好的簡單感染”。

       不過，三十年后，一位叫Thomas Patterson的人就活了下來。

       他是加州大學圣地亞哥分校的一名心理學家，在埃及旅行中犯了惡性胃病。當病情轉(zhuǎn)危為安，血樣調(diào)查顯示，他感染了鮑曼不動桿菌（Acinetobacter baumannii）。

       鮑曼不動桿菌是一種因在伊拉克沖突中擴散，而被昵稱為“伊拉克細菌”的超級耐藥菌，對抗生素有抵抗力。

       他的妻子Steffanie Strathdee是名流行病學家，她開始不顧一切地潛入醫(yī)學研究。在發(fā)現(xiàn)有關(guān)噬菌體療法的論文后，Steffanie立即打電話給世界各地的其他醫(yī)生，挽救了丈夫的生命。

       倫敦的Isabelle Carnell也活了下來。

       她是一名囊性纖維化患者，在雙肺移植術(shù)后出現(xiàn)另一種超級細菌——膿腫分枝桿菌（Mycobacterium abscessus）的感染。匹茲堡大學的Graham Hatfull團隊對她開展噬菌體治療。這是第一次使用基因改造的噬菌體進行治療，也是人類第一次使用噬菌體來抵御分枝桿菌屬感染。六個月內(nèi)，感染被擊退了。

       2010年，德州農(nóng)工大學開設了噬菌體技術(shù)中心；一年后，美國海軍醫(yī)學研究中心開始認真研究噬菌體；2018年，受Patterson康復的啟發(fā)，Strathdee跟丈夫合著了一本回憶錄《The Perfect Predator》（完美的捕食者）。在加州大學圣地亞哥分校成立了創(chuàng)新噬菌體應用和治療中心（iPath）后，Strathdee成了iPath的聯(lián)合主管。

       Strathdee認為，噬菌體療法面臨的障礙，是它在青霉素之前就不幸被發(fā)現(xiàn)——廣譜抗生素以其“焦土化”的作戰(zhàn)能力，可一次性消滅大量不同細菌，而噬菌體一次卻只能攻擊一種特定的細菌，大家普遍認為它能力有限。

       但是，曾經(jīng)讓噬菌體看起來不那么受歡迎的特異性，現(xiàn)在成為了它們的吸引力。由于過度使用抗生素，人類在進化的軍備競賽中無意留下了最強大、耐藥性的細菌。而噬菌體現(xiàn)在是對付超級細菌的潛在有效武器。

       Hatfull說，噬菌體可能已經(jīng)與細菌斗爭了30億年的時間，和細菌一樣，它的誕生比我們今天看到的大多數(shù)生命形式都要早。

       在科普繪本里，它們看起來像蜘蛛和注射器的結(jié)合：一個瘦小的身體，上面有一個“頭”；最后是一個凸起物，用來把它們的遺傳物質(zhì)注射到細菌中。病毒在被劫持的宿主體內(nèi)復制，最終在細菌逃逸時將其摧毀——這個過程被稱為“裂解循環(huán)”。這些獵殺細菌的噬菌體，被稱為“裂解噬菌體”（lytic phages）：

       當作為噬菌體混合物工作時，裂解噬菌體可以瞄準并消滅超級細菌。當細菌開始抵抗噬菌體時，生物學家可以通過基因改造使噬菌體更好地攻擊細菌。

       噬菌體甚至可以與抗生素協(xié)同工作，各自從兩側(cè)施加進化壓力。而細菌必須“選擇”對哪種威脅進化出更強的抵抗力，這樣它們自然更容易受到另一種治療方法的影響。

       “我們現(xiàn)在對這種協(xié)同作用還不夠了解”，Strathdee說，但進一步的研究可以揭示哪些噬菌體對抗生素最有效，開辟了新的治療方法。“我們很多人認為噬菌體永遠不會取代抗生素，而是成為抗生素的附屬物”。

       格魯吉亞的Eliava研究所所長Mzia Kutateladze很高興看到噬菌體療法也在西方獲得了關(guān)注和研究資源。

       “真的很自豪地說，不僅是格魯吉亞人，我們還有許多找上門來的國際病人。即使面對讓人絕望的慢性感染，我們也有非常好的結(jié)果。”

       定制殺菌劑：雖有希望，但噬菌體療法也有缺點

       “特異性是一把雙刃劍”， Graham Hatfull說。它有利于對付超級細菌，避免副作用，但這種精確性是有代價的：一個噬菌體在一個病人體內(nèi)對一種超級細菌株有效，它就可能對另一種細菌株無效。

       診斷正確的病原體變得至關(guān)重要。因為根據(jù)上面的說法，如果噬菌體并未靶向真正的病原菌，治療就是無效的。

       Strathdee認為，一個大型開源噬菌體庫，對噬菌體療法的奏效非常關(guān)鍵?？茖W家和醫(yī)生可以使用這個庫來匹配噬菌體和細菌，確保更快的治療。

       有了足夠的細菌和噬菌體的基因組信息，以及足夠大的訓練設備，我們就有可能進行機器學習——在Hatfull的設想中，我們可以對病原體進行排序，將基因組插入到算法中，進而得知哪些噬菌體混合在一起時療效。

       布魯塞爾阿斯特里德皇后軍事醫(yī)院的研究員Jean-Paul Pirnay進一步闡述了這一觀點。Pirnay相信，他們正在研究的合成天然噬菌體可能有助于緩解特異性問題：

       一個定制自然噬菌體的系統(tǒng)，意味著針對特定病原體進行噬菌體的快速裁剪，這將消除大量噬菌體的儲存費用。Pirnay設想的是一種真正“定制的病毒”——在人工智能的幫助下，被設計成一類無限有效的工具。

       入局的還有醫(yī)藥公司的大量資金——因為轉(zhuǎn)基因噬菌體可以獲得專利。強生公司與北卡羅來納州的一家名為“Locus Biosciences”的公司建立了價值數(shù)億美元的合作伙伴關(guān)系，該公司專門利用精品噬菌體（boutique phages）將CRISPR-Cas3注入細菌。

       *CRISPR-Cas3常被比作“吃豆人”：一旦進入細菌體內(nèi)，它就會像許多藍色幽靈一樣撕碎細菌的DNA，消滅細菌。

       轉(zhuǎn)基因噬菌體，或許也是一種解決特異性的辦法。既然裂解噬菌體只能殺死一種細菌，那我們就編程它，擴大它的“有效殺戮剖面”——Locus公司已經(jīng)可以做到這一點。

       利用噬菌體作為生物靶向注射器也是有潛力的。“理論上，你可以通過運輸所有類型的酶，來做各種不同的事情”，Locus的高級副總裁Joseph Nixon說。他認為噬菌體也可以被用來精確定位癌癥靶點，甚至是中樞神經(jīng)系統(tǒng)靶點。

       食品、獸醫(yī)、婦科……噬菌體的其他用途

       關(guān)于導師病人悄然死亡的記憶留在了蘇拉克維利茲。Sulakvelidze在巴爾的摩創(chuàng)建了一家名為Intralytix的公司，現(xiàn)在，它以噬菌體在食品安全方面的應用而聞名。

       噬菌體不僅可以消滅那些通過食物傳播的病原體，它也可以被噴到食物上，作為一種安全保護的方法。雖然成本略高，但它對食物的磨損更小，也比其他非化學保護方法（如輻照、高壓巴氏殺菌）便宜得多。

       除此之外，噬菌體也有獸醫(yī)領域的應用。針對性的噬菌體療法，可以消除動物食品供應鏈中抗生素的過度使用。

       據(jù)Intralytix公司，噬菌體在環(huán)境衛(wèi)生和益生菌方面都有應用——殺死有害物質(zhì)，保存好物質(zhì)。該公司最近宣布了與輝凌制藥和Eliava基金會（一個研究生殖和婦女健康的格魯吉亞非營利組織）的合作。

       Sulakvelidze在致The Verge的一封電子郵件中寫道，研究人員認為噬菌體可以幫助治療細菌性陰道炎，以及治療妊娠相關(guān)疾病。再次強調(diào)，噬菌體的特異性是關(guān)鍵：它們可以攻擊“壞”細菌，而不破壞人體生態(tài)系統(tǒng)。

       細菌獵手的障礙

       我們在上面提到的噬菌體應用——從跟蹤耐藥菌、轉(zhuǎn)基因噬菌體的研究和應用，以及它們在農(nóng)業(yè)和非處方藥上的應用——現(xiàn)在都在進行當中，隨著耐藥菌問題日益嚴重，它們的作用也很可能會繼續(xù)凸顯。

       盡管聽起來都很有希望，但噬菌體研究面臨著真正的挑戰(zhàn)。

       我們正在進入一場早已開始的“軍備競賽”。比如，最近科學家們在細菌中發(fā)現(xiàn)了一種CRISPR-Cas的防御系統(tǒng)，它可以搶走噬菌體在復制過程中所需的“機器”。而這只是我們在繼續(xù)對抗耐藥菌時無疑會遇到的、眾多巧妙防御系統(tǒng)之一。噬菌體治療需要找到克服這類細菌防御的方法。

       當前的許多研究也缺乏噬菌體的基本知識，糟糕的臨床試驗正在妨礙這一領域的前景。“使用噬菌體的人應該知道如何使用它們，需要什么噬菌體，以及它們一般如何工作”，Kutateladze說。

       然而，的挑戰(zhàn)可能是“認知”層面的——但這正在迅速改變。

       Strathdee受邀在美國傳染病學會年會上分享她和她丈夫的故事。這場演講被安排在一個星期天會議的結(jié)尾，這個時間點，通常許多人都回家了，但上百人擠滿房間來聽這個令人痛心的故事。Strathdee說，許多觀眾表達了對噬菌體的興趣。

       “我們正背水一戰(zhàn)，也感到前所未有的興奮”，Strathdee說。超級細菌威脅著整個世界，而我們干擾了人類、病毒和細菌之間微妙的平衡。

       “在我丈夫這個病例中，全世界的陌生人都紛紛捐出噬菌體來治療他。但如果我們能讓一個人受益，我們也應該讓全世界的人受益”。