一直以來，包括NCCN和ESMO在內的各大指南，并不常規(guī)推薦AJCC分期Ⅱ期的結腸癌術后輔助化療，AJCC是最常用也是最能反應腫瘤預后的分期工具，Ⅱ期結腸癌通常認為預后較好，但既往研究顯示，根據(jù)第7版AJCC分期，Ⅱ期結腸癌的5年生存率，尤其是ⅡB 期和ⅡC期不及ⅢA期和ⅢB期，出現(xiàn)了異乎常理的生存結果。與之相應的是20年前在5-氟尿嘧啶（5-FU）時代，就已有Ⅱ期結腸癌術后輔助化療究竟是否獲益以及獲益多少的研究，時至今日仍未得出完全明確的結論。2019 ASCO年會的教育專場，來自加拿大的Sharlene Gill教授、美國的Jeffrey Meyerhardt教授 和Christine Veenstra教授共同追溯了Ⅱ期結腸癌術后輔助化療探索的歷史、影響治療選擇的因素（風險分層）以及基因檢測對輔助治療選擇的影響。
一份常見病例引發(fā)的思考
69歲女性，橫結腸癌術后4周，病理提示腫瘤細胞分化差，檢測了15個淋巴結，均為陰性，存在淋巴血管侵犯，無神經周圍侵犯，切緣陰性，病理分期pT3N0。免疫組化顯示MLH1（-），提示為dMMR，術前CEA正常。這例患者是否應行輔助化療？是否應行含鉑輔助化療以及化療持續(xù)時間？如果患者是pMMR，T3N0M0，不具備任何高危因素，是否會改變治療決定？
Ⅱ期結腸癌術后輔助化療研究發(fā)展簡史
奧沙利鉑前時代
2004年的一項薈萃分析中，納入7項隨機研究，共3300余例Ⅱ和Ⅲ期結腸癌，其中44%為淋巴結陰性。所有患者中，術后5-FU輔助化療使得復發(fā)風險下降30%，死亡風險下降26%，所有亞組患者均有獲益，無論年齡、性別、T分期、腫瘤位置和淋巴結狀態(tài)，但治療獲益程度并不相同，確切原因并不清楚，考慮可能與Ⅱ期結腸癌中更高比例的dMMR有關。5年后 ACCENT進行的結腸癌輔助化療的meta分析中，納入18項含5-FU輔助化療的臨床研究，共21000余例患者，34%為淋巴結陰性，結果顯示化療患者較單純觀察患者有明顯獲益，8年總生存率改善5%。
前瞻性研究中最受矚目的是 UK QUASAR研究，所有納入患者均為結腸癌術后且無明確化療適應證，1∶1隨機分入觀察組或含5-FU的輔助化療組，結果再次證實化療患者有生存獲益，風險比0.82，轉化為5年生存率差別為3.6%，不過遺憾的是這項研究中只有90% 的患者是Ⅱ期結腸癌，70%原發(fā)灶為結腸。
奧沙利鉑時代
根據(jù)以上數(shù)據(jù)，可以明確5-FU輔助化療，Ⅱ期結腸癌有中等程度無病生存獲益和潛在總生存獲益，獲益程度在3% ~5%。5-FU基礎上聯(lián)合奧沙利鉑（現(xiàn)代標準治療）用作結腸癌Ⅱ和Ⅲ期的輔助治療獲益又是如何呢？MOSAIC研究中40%患者為Ⅱ期，根據(jù)分期分層結果顯示，Ⅲ期患者有顯著的5年無病生存獲益，改善 7.5%，但Ⅱ期患者的5年無病生存絕對獲益并不具有統(tǒng)計學差異。6年總生存分析顯示，Ⅲ期患者生存率改善4%，而Ⅱ期患者并無顯著總生存獲益。進一步探索性分析攜帶一項風險因素的Ⅱ期患者，風險因素包括T4、穿孔、腸梗阻、分化差、血管侵犯或淋巴結切除不充分，符合分析條件的患者超過600例，3年無病生存率改善7%，5年無病生存改善仍為7%～8%，但6年總生存獲益非常有限，只有1.7%，不具統(tǒng)計學差異。
2004年ASCO指南不常規(guī)推薦Ⅱ期疾病行術后輔助化療，但對具有高危風險因素的患者可考慮使用術后輔助化療，此后ASCO未再就此作出任何修改。ESMO指南最后一次更新是在2012年，同樣不常規(guī)推薦Ⅱ期疾病術后輔助化療，有高危風險因素時可考慮。
何為Ⅱ期結腸癌的高風險因素
這恐怕是每個結腸癌專科醫(yī)生最為熟知的內容，其中AJCC分組標準應用最廣泛，即ⅡA（T3N0）、ⅡB（T4aN0）和ⅡC （T4bN0），生存結果研究顯示，T4患者尤其是T4b 患者的生存甚至差于Ⅲ期患者，所以T4一直被認為是預后作用的臨床病理因素。其他經ASCO、ESMO和NCCN得到一致認可的高風險預后因素包括分化差（錯配修復缺陷患者除外）、梗阻、穿孔、淋巴結切除不充分、淋巴血管侵犯、神經周圍侵犯和切緣陽性，上述因素均可能影響輔助治療決定。
還有一些不良預后因素，但較具爭議性，主要源于不能確定這些因素是否適合獨立應用或是真的具有預后作用。這些因素包括術前增高的CEA、腫瘤出芽、淋巴結內孤立轉移的腫瘤細胞、原發(fā)腫瘤位置、缺少 CDX2表達、pMMR和BRAF突變，目前比較明確的是錯配修復狀態(tài)對于Ⅱ期結腸癌非常重要。高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定或是錯配修復缺陷是錯配修復基因胚系突變的林奇綜合征或是錯配修復基因表觀失活（主要是CpG島甲基化）的散發(fā)結腸癌的必然結果，此外BRAF突變時也常見上述改變。Ⅱ期結腸癌錯配修復缺陷發(fā)生率15%~20%，主要發(fā)生于右半結腸癌。研究已證實錯配修復缺陷的良好預后作用，單獨手術治療時無復發(fā)生存和總生存均良好，復發(fā)和死亡風險降低 60%~70%。研究也嘗試明確錯配修復缺陷是否可以預測輔助性含5-FU化療的獲益，結果顯示無錯配修復缺陷的Ⅱ期疾病可因輔助化療而減少復發(fā)，而錯配修復缺陷疾病則無此獲益，提示 dMMR 是Ⅱ期結腸癌不可能獲益于5-FU 單藥輔助治療的始動因素。
綜上所述，對于已切除的Ⅱ期結腸癌，兩個最重要的預后因素是T分期和是否存在錯配修復缺陷。對于T3且為錯配修復缺陷者，觀察是合理選擇，不必給予輔助化療。對于T4疾病或是無錯配修復缺陷且具有高風險因素者，輔助化療是合理選擇。但對于ⅡA且無錯配修復缺陷和其他風險因素的患者，又該始何進行分層治療？基因分層的研究非?；馃幔赡苡兄谥笇н@類患者的輔助治療。目前已有一些商用基因分層工具，其預后作用已明確，但對于能否預測輔助治療獲益尚不清楚，因此指南暫未推薦常規(guī)使用基因分層指導Ⅱ期結腸癌的輔助治療。
新的預后和指導治療的工具——基因分層
究竟如何更好地對Ⅱ期結腸癌進行分層輔助治療，循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）可能對評估微小殘留病并指導治療很有幫助。微小殘留病定義為實體瘤根治性切除術后、出現(xiàn)明顯臨床表現(xiàn)前（影像學檢查或血清標志物陽性），持續(xù)存在的微小轉移，認為是反應疾病復發(fā)的先兆。
Jeanne Tie教授和其同事進行了一項很有意義的研究，這項研究證實了 ctDNA 的預后作用，研究中共納入230例Ⅱ期結腸癌患者，前瞻性隨訪術后外周血中ctDNA的動態(tài)變化，每3個月一次，共2年。結果顯示，研究中所有ctDNA陽性患者的無復發(fā)生存更差，與ctDNA陰性者相比，風險比18，與前面所述的所有風險分層因素相比，預后作用更強。未接受化療的Ⅱ期患者中，ctDNA陽性者8%，ctDNA陽性的預后作用更強，與ctDNA陰性者相比，風險比達28。ctDNA陰性者3年無復發(fā)生存率90%，幾乎所有ctDNA陽性者均復發(fā)。
那么ctDNA究竟可否用于指導Ⅱ期結腸癌的輔助治療選擇呢？此外輔助化療是否能將ctDNA陽性轉化為 ctDNA陰性，使得微小殘留病陰性并有助于改善治療結果？COBRA研究將對這些問題進行探索性嘗試，這是一項Ⅱ/Ⅲ期研究，將ctDNA作為預測標志，所有患者均為通常認為無需輔助化療的低危ⅡA結腸癌，患者隨機分入觀察組和干預組，前者采集ctDNA并進行評估，后者則根據(jù)ctDNA 指導治療，陽性者接受6個月的含奧沙利鉑化療，陰性者觀察。希望這項研究給出答案。
結語
總體而言，目前Ⅱ期結腸癌根治術后并不常規(guī)推薦輔助化療，需要個體化評估患者可評估的預后因素并做出合理治療選擇，主要依據(jù)包括錯配修復狀態(tài)和已明確的臨床病理高風險因素。同時需牢記治療風險和**作用，也不要忘記對于患者本身最有意義的獲益以及患者愿意接受的治療風險。對于pT3N0 且無高風險因素患者，觀察是可接受的標準治療，對于有錯配修復缺陷的患者尤為如此。如需使用化療，對于pMMR且pT3N0伴一個或多個高風險因素患者，給予卡培他濱或5-FU 單藥治療，對于高危 pT4，特別是T4bN0疾病則考慮同時聯(lián)合奧沙利鉑。期待COB RA研究明確是否可使用液體活檢指導輔助治療，也許會使ⅡA期結腸癌的輔助治療選擇更為精準。
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