2019年6月14日，Global Blood Therapeutics（GBT）公布其鐮狀紅細胞貧血癥（SCD）療法Voxelotor III期臨床HOPE的最新數(shù)據(jù)，與安慰劑相比，1500 mg Voxelotor組51.1%的患者血紅蛋白含量提高 > 1 g/dL，達到主要終點；然而，兩種劑量的Voxelotor均錯失一個次要終點，即統(tǒng)計學意義上血管阻塞危機（VOC）發(fā)生率的改善。本文介紹了Voxelotor及其III期臨床HOPE，同時簡述SCD部分臨床進展。
鐮狀紅細胞貧血癥（sickle cell disease，SCD）是由血紅蛋白β鏈中的基因突變引起的終身遺傳性血液疾病，會形成異常的鐮狀血紅蛋白（HbS）。僵硬的HbS不僅會導致溶血性貧血，最終造成多器官損傷和早期死亡，還會堵塞毛細血管和小血管，SCD患者從孩童期便會受到不可預知和反復發(fā)作的嚴重疼痛或危機，常導致心理和身體殘疾。
Voxelotor（GBT400）是GBT開發(fā)的口服、每日一次的SCD新藥，通過增加血紅蛋白對氧的親和力發(fā)揮效用。GBT認為，Voxelotor防止紅細胞發(fā)生鐮狀改變，可恢復正常血紅蛋白功能，可改善SCD患者疾病進程。
鑒于SCD患者對新療法的迫切需要，F(xiàn)DA已授予Voxelotor突破性療法、快速通道、孤兒藥和罕見兒科疾病療法認定，EMA將Voxelotor列入優(yōu)先藥品（PRIME）計劃，EC也將Voxelotor指定為治療SCD的孤兒藥。
2019年6月14日，GBT公布Voxelotor一項重要III期臨床試驗HOPE的最新數(shù)據(jù)，可謂喜憂參半，達到主要終點，卻錯失次要終點，股價輕微下滑5%。對于這樣的數(shù)據(jù)，GBT一方面按原定計劃于2019H2向FDA遞交Voxelotor的上市申請，另一方面將在后續(xù)72周隨訪研究中觀察Voxelotor組和安慰劑組的VOC數(shù)據(jù)，為Voxelotor上市提供有力支持。
III期臨床HOPE是一項1:1:1隨機研究，274名大于12歲的SCD患者（Hb：5.9-10.8 g/dL）隨機接受1500 mg（N=90）、900 mg（N=92）Voxelotor或安慰劑（N=92）治療。
主要終點為：治療24周后Hb含量提高 > 1 g/dL的患者比例和安全性數(shù)據(jù)；次要終點為：治療24周后患者Hb和溶血相對于基線的改善，以及72周時血管阻塞危機（VOC）發(fā)生率數(shù)據(jù)。
ITT（intention-to-treat）數(shù)據(jù)分析顯示，治療24周后，1500 mg、900 mg Voxelotor組Hb水平提高超過1 g/dL的患者比例分別為51.1% （p<0.001）和32.6% （p<0.001），顯著高于安慰劑組的6.5%，1500 mg Voxelotor達到主要終點。
治療24周后，1500 mg Voxelotor組患者Hb水平從基線8.6 g/dL提高到9.8 g/dL，并且展現(xiàn)出顯著和持久的Hb水平改善，達到了部分次要終點。而其另一個次要終點，即血管阻塞危機（VOC）發(fā)生率，第24周時，1500 mg、900 mg Voxelotor組的VOC分別為2.77和2.76，僅比安慰劑組（3.19）降低一些，沒有達到統(tǒng)計學意義的顯著改善，錯失這一次要終點，也是因此GBT的股價當天便下滑5%。
VOC是鐮狀紅細胞貧血癥治療效果的一個重要指標，這樣的數(shù)據(jù)可能會影響Voxelotor的正常上市。GBT的回答是，他們將對HOPE試驗進行后續(xù)的跟蹤研究，獲取72周的VOC數(shù)據(jù)，在此期間也將準備遞交Voxelotor的上市申請，且有信心使其成功上市。
HOPE臨床數(shù)據(jù)是Voxelotor上市的基礎，但能否成為首款獲批的SCD創(chuàng)新療法還有一些變數(shù)，不僅是次要終點的變數(shù)，畢竟Novartis早先就透露要在2019H1向FDA遞交其SCD單抗療法Crizanlizumab的上市申請。
Crizanlizumab是一種人源化抗p選擇素單抗，p選擇素是一種血管內皮細胞和血小板上的粘連分子，是造成VOC的主要驅動因素，而Crizanlizumab可與p選擇素結合，進而阻礙血管內細胞間的聚集，預防VOC?；贗I期臨床SUSTAIN的優(yōu)異數(shù)據(jù)，與安慰劑相比，可以顯著降低VOC發(fā)生比率（1.63 vs 2.98，p=0.01），2019年1月FDA授予其突破性療法認定。
此外，在SCD的研發(fā)管線中還有另外3款產品值得注意，兩款基因療法：Zynteglo/Lentiglobin和CTX001，以及一款泛選擇素抑制劑Rivipansel，都已處于后期臨床試驗階段。
參考來源：
1. EHA 2019 - Global Blood faces sickle cell questions；
2. Results From the Randomized, Placebo-Controlled, Phase 3 Hemoglobin Oxygen Affinity Modulation to Inhibit HbS Polymerization (HOPE) Trial of Voxelotor in Adults and Adolescents With Sickle Cell Disease。
作者簡介：知行，用簡單的語言講述不簡單的未來，一個不斷前行的醫(yī)藥人。
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