原以為抗生素的研制能夠抵制細菌感染的威脅， 為病患帶來更多生機。不幸地是，細菌對環(huán)境的適應(yīng)能力超乎想象，多耐藥性細菌的出現(xiàn)又為全球公眾健康帶來新一輪“恐慌”。于是，科學(xué)家又踏上了新一輪的“征服”之路。
近日， 由日本東京大學(xué)藥學(xué)研究科的研究人員們開發(fā)了一項高通量策略來快速開發(fā)lysocin E強效類似物，為制造多耐藥性細菌抗生素的快速出爐提供助力。其相關(guān)研究已發(fā)表在《Nature communication》雜志上。
第一突破：lysocin E的發(fā)現(xiàn)
Hiroaki Itoh教授在實驗室 圖片來源：東京大學(xué)
2011年，來自日本東京大學(xué)藥學(xué)研究科的助理教授Hiroshi Hamamoto及其團隊開始了尋找多耐藥性細菌抗生素的征途。 2014年，他們收獲了好消息。
他們在日本西南部沖繩島的亞熱帶島嶼上所采集的土壤樣品中發(fā)現(xiàn)了一種天然抗生素——lysocin E。它是一種由溶桿菌屬細菌產(chǎn)生的天然抗生素，能與細菌膜中的甲萘醌（MK）相互作用，殺滅常見抗生素無法對付的超級細菌MRSA（耐甲氧西林金黃色葡萄球菌）。其相關(guān)內(nèi)容已發(fā)表在《Nature chemical biology》雜志上。
盡管這一天然抗生素表現(xiàn)出強大的抗菌活性，但在人體試驗中并不能成為的治療藥劑。因此，Hiroshi Hamamoto教授及其團隊又開始了思考如何研究其化學(xué)結(jié)構(gòu)與活性的關(guān)系（SAR），來開發(fā)最有效的人工合成化合物。
第二突破：全合成破譯復(fù)雜化學(xué)結(jié)構(gòu)
帶著這一思考，研究人員們發(fā)現(xiàn)，Lysocin E是一種結(jié)構(gòu)復(fù)雜的37元肽，由12個氨基酸殘基組成，具有N-甲基化酰胺和酯鍵，看起來有點像個“美麗的手環(huán)”。
也正是因為其結(jié)構(gòu)復(fù)雜到難以進行大量分離或化學(xué)修飾， 所以分步合成其多種類似物是非常耗時且不切實際的。并且，研究人員還發(fā)現(xiàn)并不是每一條側(cè)鏈都與有效殺菌活性相關(guān)。因此，如何破譯這一復(fù)雜化學(xué)結(jié)構(gòu)中與有效殺菌活性相關(guān)的生物線索成為了新難題。
在多次探索之后，研究人員們發(fā)現(xiàn)一種“全合成”的方法能夠破譯這種獨特抗生素中的生物線索。2015年，研究人員們實現(xiàn)了第一個相對完整的固相全合成，隨后利用全合成策略的優(yōu)勢，又制備出了15個具有不同側(cè)鏈結(jié)構(gòu)的類似物。對這些類似物的剖析，讓研究人員們進一步發(fā)現(xiàn)了有效抗生物活性的關(guān)鍵側(cè)鏈結(jié)構(gòu)特征。
之后，研究人員們又從其中挑選出四個側(cè)鏈進行初步嘗試。同時，也選出七種不同的氨基酸來測試lysocin E的抗菌活性增強效果。令人驚訝的是，對這四種側(cè)鏈和七種氨基酸的所有可能性進行組合共建出2,401種不同合成形式的lysocin E修飾。如何構(gòu)建和篩選這2401種合成物又讓研究人員們犯難了，研究再次陷入僵局。
終極突破：高通量平臺的快速檢測
在經(jīng)歷了兩年的探索后，研究人員們終于開發(fā)出了一種被稱為“單珠—化合物庫策略“（或分裂混合合成策略）的高通量平臺，用來構(gòu)建2401種 lysocin E類似物并進行大規(guī)模的SAR（結(jié)構(gòu)-活性）研究。自此研究向前的車輪又轉(zhuǎn)動起來了。
研究人員首先對這2401種類似物全部進行構(gòu)建，接著，通過串聯(lián)質(zhì)譜測序和兩種微量活性測定來初步篩選出有效的23種候選化合物。之后，他們又從中挑選出22個候選物來對六種常見細菌的殺傷效果進行測定。最終研究結(jié)果顯示，其中有11種候選物與原始lysocin E抗生素有相當或更好的抗菌活性。
自此，這一漫長的“科學(xué)探究之旅”即將劃上圓滿的句號。Hiroaki Itoh教授及其團隊表示，“我們的方法可用于尋找基于潛在小蛋白質(zhì)天然產(chǎn)物的其他候選藥物，包括用于抗癌或抗病毒。我們也相信，這一快速有效的合成方法可以為早期藥物發(fā)現(xiàn)提速，并有助于限度地發(fā)揮天然復(fù)雜分子的在人工新藥制成上的潛力。“
結(jié)語
目前，研究人員還在繼續(xù)對已發(fā)現(xiàn)的三種最有效的lysocin E類似物進行探究，試圖了解使用極少量的藥劑實現(xiàn)最有效的細菌殺滅的新型藥物詳細作用機制，并在非人類動物模型中試驗其治療感染的有效性。
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