7月12日，頂尖學(xué)術(shù)期刊《科學(xué)》在線刊登了知名學(xué)者張鋒教授團隊的一項最新研究：在短短2頁論文里，科學(xué)家們介紹了基于CRISPR系統(tǒng)開發(fā)出的一種新型RNA編輯工具。它能以前所未有的方式，對RNA進行單堿基的編輯。
CRISPR系統(tǒng)自問世以來，徹底改變了人類對基因進行編輯和調(diào)控的方式。基于CRISPR系統(tǒng)，利用Cas9或Cas12蛋白，我們能成功對DNA進行編輯。而通過另一種叫做Cas13的蛋白，我們將這一系統(tǒng)的應(yīng)用范圍擴大到了RNA。
這些工具在生物醫(yī)藥領(lǐng)域掀起了巨大的波瀾，RNA編輯工具更是人們關(guān)注的焦點。這是因為通過靶向RNA，我們可以在致病蛋白誕生之前就將其消弭于無形。而且特定的RNA在體內(nèi)存在的時間相對較短，相比通過編輯DNA來永久改變基因組，其安全性也有不言而喻的優(yōu)勢。
作為CRISPR領(lǐng)域的先驅(qū)之一，張鋒教授團隊在過去開發(fā)了不少靶向RNA的工具。其中，基于靶向RNA的CRISPR/Cas13系統(tǒng)，他們曾在2017年帶來了一款名為“REPAIR”的系統(tǒng)，它能特異性地將RNA上的腺嘌呤（A）轉(zhuǎn)化為與鳥嘌呤（G）結(jié)構(gòu)類似的肌苷（I）。藥明康德內(nèi)容團隊也在先前報道中指出，“在細胞看來，肌苷與鳥嘌呤別無二致，因此就能按鳥嘌呤處理”，改變RNA的序列，從而“修復(fù)”最終產(chǎn)生的蛋白質(zhì)。
從機理上看，REPAIR系統(tǒng)的關(guān)鍵是一種叫做ADAR2的酶，它負責(zé)把RNA中的A轉(zhuǎn)化為I。在這個基礎(chǔ)之上，張鋒教授團隊通過酶進化的方法，使ADAR2酶具有了全新的功能——它能夠?qū)奏ぃ–）轉(zhuǎn)化為尿嘧啶（U）。與此同時，它原先將A轉(zhuǎn)化為I的功能依舊得到了保留。隨后，研究人員們進一步對其進行了優(yōu)化，減少其脫靶效應(yīng)。
《科學(xué)》論文的摘要指出，這一改變將“能夠靶向的RNA致病突變翻了個番！” 科學(xué)家們也給這個升級換代后的系統(tǒng)起了個全新的名字：“用于C向U特異變化的RNA編輯系統(tǒng)”，縮寫為RESCUE（RNA Editing for Specific C to U Exchange）。
“為了治療導(dǎo)致疾病的多種不同遺傳變異，我們需要一系列精準(zhǔn)技術(shù)以供選擇，”張鋒教授說道：“通過開發(fā)這種全新的酶，并將其與CRISPR系統(tǒng)的可編程性與精準(zhǔn)性進行整合，我們能填補工具箱中的一個巨大空缺。”
為了測試RESCUE的潛力，研究團隊進一步在人類細胞中對多個關(guān)鍵RNA進行了編輯。其中第一個RNA編碼的是β-catenin蛋白，它對細胞的生長起到了關(guān)鍵作用。研究人員們表明，通過對RNA的精準(zhǔn)編輯，他們能直接激活β-catenin蛋白，促進細胞生長。
研究人員們指出，如果使用的是傳統(tǒng)的DNA編輯手段，β-catenin蛋白就會被永久激活，導(dǎo)致細胞不受控的生長，甚至是癌癥。但利用RESCUE系統(tǒng)編輯RNA，只會促進短期的細胞生長。它可以被用來促進傷口愈合，而不會引起不可控的副作用。
張鋒教授團隊同樣用RESCUE系統(tǒng)對編碼APOE4的RNA進行了編輯。APOE4與阿爾茨海默病有關(guān)，是疾病的風(fēng)險因子。有趣的是，另一種和它很接近的蛋白APOE2卻相對比較無害，而兩者僅有非常微小的區(qū)別。通過RESCUE系統(tǒng)，他們成功地將APOE4 RNA分子中的2個字母從C變成了U，將風(fēng)險因子轉(zhuǎn)變成了無害蛋白！
基于這些發(fā)現(xiàn)，研究人員們在論文最后指出，這套新型系統(tǒng)能拓展RNA的編輯工具庫，帶來全新的應(yīng)用。而為了加速這一技術(shù)在臨床上的應(yīng)用，張鋒教授課題組決定將該工具向?qū)W術(shù)界進行分享。任何從事基礎(chǔ)研究的科學(xué)家，都可以免費使用。
我們感謝科學(xué)家們的慷慨情懷，也期待在這一技術(shù)的助力下，更多創(chuàng)新療法能夠問世，造福全球病患！
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