在我國，有超過 1/4 的成年人患有高血壓，并且該病的發(fā)病率仍在持續(xù)增高。高血壓是腦卒中、心衰等心腦血管疾病最主要的危險因素，常伴有全身性的低度炎癥。其臨床表現(xiàn)并沒有熱、紅、腫、痛等顯著的炎癥特征，但卻存在免疫細胞的侵襲和異?；钴S的現(xiàn)象。
但是，對于這一系列炎癥細胞激活過程的分子機制，科學家并不了解。此外，追本溯源的問題，即 “什么引起了高血壓相關的炎癥反應”，也一直未找到準確答案。
近日，浙江大學基礎醫(yī)學院研究員沈嘯課題組在《科學—免疫學》發(fā)表最新研究成果。他們從炎癥現(xiàn)象出發(fā)，一路順藤摸瓜，追蹤到一個 “幕后推手”——ATP 分子（三磷酸腺苷）。
他們發(fā)現(xiàn)，在高血壓患者的血液中，紅細胞會 “吐” 出 ATP，造成后者在細胞外液（包括血漿）里的濃度異常增高，從而激活了人體的免疫細胞，并促發(fā)了高血壓相關炎癥。
這項研究成果也提示著新的生物標記物和藥物靶點，為高血壓防控帶來希望。
追本溯源找 “推手”
血壓的穩(wěn)態(tài)是通過心血管、腎 臟、自主神經(jīng)等臟器系統(tǒng)的共同調節(jié)來維持的。近年來的研究揭示了炎癥是高血壓病因學的一環(huán)。正是炎癥打亂了這些系統(tǒng)的調節(jié)功能，從而使得血壓的穩(wěn)態(tài)調節(jié)失衡。
曾就職于埃默里大學的心血管專家 David Harrison 發(fā)表論文指出，T 淋巴細胞參與了高血壓的發(fā)生發(fā)展。研究人員給缺少 T 淋巴細胞的實驗小鼠注射血管緊張素 II，很難讓它血壓升高；而當恢復小鼠的 T 淋巴細胞數(shù)量后，小鼠的升壓反應又恢復了。
這項研究也引起了許多科學家的注意，他們開始從免疫的視角去重新認識高血壓。沈嘯課題組也在試圖尋找炎癥的起因，并開啟了追本溯源的 “斷案” 過程。
他們的研究發(fā)現(xiàn)，在多種高血壓小鼠模型里，抗原特異性 T 細胞免疫應答增強，這一增強還表現(xiàn)在 T 細胞介導的自身免疫性糖尿病和自身免疫性肝病在高血壓個體里加重。 對免疫系統(tǒng)的進一步分析表明，高血壓個體 T 細胞自身活性亢進有限，而最顯著的改變是抗原提呈細胞上調了共刺激因子 CD86 的表達，CD86 過表達是高血壓下 T 細胞反應亢進的原因。
沈嘯對《中國科學報》解釋道，免疫系統(tǒng)的激活通常由兩大類分子啟動，一類是病原體相關模式分子（PAMPs），另一類是危險 / 損傷相關模式分子（DAMPs）。與 PAMPs 來自于病原體不同，DAMPs 是哺乳動物自身具有的分子，在正常狀態(tài)下它們在細胞外的濃度很低。而當組織細胞受到損傷、缺氧等刺激后，這些分子就會釋放出來，造成局部組織高濃度，由此吸引免疫細胞并激活免疫系統(tǒng)參與修復。
考慮到高血壓是一種非感染性系統(tǒng)性炎癥，研究人員檢測了血漿里一系列 DAMPs 分子的濃度，發(fā)現(xiàn)高血壓早期血液里的紅細胞（可能因血流動力學改變的激惹）釋放 ATP，導致血漿中 ATP 顯著增高。
ATP 能為各種生命活動提供直接能量，而事實上，它還有另一個身份，就是 “警告” 分子。當血液流速與壓力改變時，紅細胞便會受到激惹，主動釋放出大量 ATP，最終導致了 T 細胞的異常激活。在沈嘯看來，這一通路有可能解釋為什么高血壓會伴有低度炎癥的產(chǎn)生。
“系統(tǒng)性的細胞外液 ATP 濃度升高作為‘危險信號’動員免疫細胞，尤其是通過 P2X7 受體誘導抗原提呈細胞上調 CD86 的表達。水解細胞外 ATP 或者阻斷 P2X7 受體均可有效阻斷高血壓下 CD86 的上調，并糾正 T 細胞的高反應性。” 沈嘯說。
最后，研究人員分析了包括正常血壓和高血壓人群的血漿樣本，發(fā)現(xiàn) ATP 濃度與血壓呈正相關性。這一系列結果強烈提示 ATP-P2X7-CD86 通路的打開是高血壓下早期致炎的核心事件。
具有潛在臨床價值
高血壓的發(fā)病機制十分復雜。雖然目前有很多治療高血壓的藥物，但是這些藥物主要針對血壓的控制，卻很難治愈高血壓病。此外，有 10% 以上的高血壓患者是難治性高血壓。因此，高血壓病的預防和治療都面臨著嚴峻挑戰(zhàn)。而此項研究除了揭示了高血壓下免疫系統(tǒng)的改變以及炎癥的促發(fā)因素外，還有諸多潛在的臨床應用價值。
“既然 ATP 是高血壓早期致炎的警告分子，我們或許可以把它作為一個生物標記物，來判斷高血壓病理發(fā)展的嚴重程度。” 沈嘯告訴記者，高血壓和許多慢性非感染性疾病一樣，都具有系統(tǒng)性低度炎癥的特點。
而慢性炎癥雖然導致了組織器官的損傷，但這類低度炎癥往往因沒有紅、腫、熱、痛等經(jīng)典炎癥表現(xiàn)而難以描述和把握。這項研究首次提出了高血壓下炎癥的可測量指標，即血漿 ATP 濃度升高和抗原提呈細胞 CD86 的表達增強。這意味著血漿 ATP 有可能被用來預測高血壓的進展，以及預測高血壓導致器官損傷帶來的并發(fā)癥，如腦卒中和心衰等事件發(fā)生的可能性。
該項研究的另一意義還在于它提示了新的藥物靶點。沈嘯表示，傳統(tǒng)的免疫抑制類藥物從來不是治療高血壓的選擇，因為高血壓如上所述是一種低度炎癥疾病，如果冒然使用免疫抑制類藥物，會造成感染或者易患腫瘤，反而得不償失。但是，該研究首次提出了炎癥促發(fā)因素，即 ATP 的釋放和 ATP 受體的開放是后續(xù)炎癥發(fā)生的原因。因此，抑制紅細胞 ATP 釋放或者阻斷 P2X7 受體有可能成為治療高血壓相關疾病的新靶點和新策略，這一策略不會抑制免疫細胞自身的活性。
除此之外，臨床上發(fā)現(xiàn)高血壓與自身免疫病，如痛風、類風濕關節(jié)炎甚至紅斑狼瘡等有很強的相關性，而該項研究則強烈提示了 ATP-P2X7-CD86 通路的打開是介導這兩類疾病相關性的分子機制之一。
接下來，沈嘯課題組還將展開更多的臨床試驗，如展開大樣本研究以確證這一發(fā)現(xiàn)的臨床相關性；前瞻性研究血漿 ATP 作為生物標記物的預測價值；針對高血壓患者的靶向 P2X7 的藥物研究，明確其對高血壓本身的治療效果和對高血壓并發(fā)癥的預防效果。
“當然，具體臨床研究方向和方案需要和心血管專家、藥理學家、統(tǒng)計學專家共同探討并制定。” 沈嘯說。
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