隨著精準檢測、診斷以及治療手段的不斷改善，惡性腫瘤免疫治療時代也成功開啟?？寡苌珊兔庖咧委熥鳛閻盒阅[瘤的重要治療手段，對于改善腫瘤患者生存獲益至關重要。IMpower 150研究作為抗血管生成聯(lián)合免疫治療對晚期非鱗非小細胞肺癌（NSCLC）臨床療效評估的重要研究，結果顯示出聯(lián)合治療對患者的顯著臨床獲益。新疆醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院張華教授就聯(lián)合治療作用機制、IMpower 150研究結果解讀以及安羅替尼在聯(lián)合治療中的應用前景作一專訪。
張華教授，主任醫(yī)師，副教授，新醫(yī)大一附院腫瘤中心二科主任，中國醫(yī)藥教育協(xié)會疑難腫瘤專業(yè)委員會常委，中國醫(yī)師學會肝癌內科專業(yè)委員會委員，中國醫(yī)促會神經(jīng)內分泌腫瘤分會委員，中國醫(yī)促會腫瘤內科分會委員，新疆抗癌協(xié)會理事，新疆抗癌協(xié)會乳癌甲癌專委會常委，新疆抗癌協(xié)會肺癌專業(yè)委員會委員，新疆醫(yī)學會放射腫瘤專業(yè)委員會委員，新疆抗癌協(xié)會化療及生物靶向治療專委會委員，新疆抗癌協(xié)會心理社會腫瘤學專業(yè)委員會委員。
抗血管生成藥物聯(lián)合免疫治療有效性的潛在分子機制
抗血管生成藥物聯(lián)合免疫治療是當前比較熱門的聯(lián)合治療模式，不論是抗血管生成還是免疫治療，最終都是為了程度調節(jié)腫瘤微環(huán)境，以達到治療腫瘤的目的。
抗血管生成藥物聯(lián)合免疫治療具體作用機制首先要看腫瘤新生血管對機體免疫的影響。眾所周知，腫瘤自身血管雜亂無章，可以引起組織間灌注不足、低氧、低PH以及組織間液滲透壓升高等，導致腫瘤微環(huán)境發(fā)生改變。腫瘤微環(huán)境的惡化，為腫瘤的發(fā)展提供了良好的條件，使機體免疫處于抑制狀態(tài)，且對放療、化療等治療均不敏感。同時，血管內皮生長因子（VEGF）本身又是免疫抑制因子，腫瘤微環(huán)境的改變，使其介導免疫逃逸，造成機體免疫處于一種抑制狀態(tài)。另外，腫瘤微環(huán)境中釋放的血管內皮生長因子（VEGF）、轉移生長因子β（TGFβ）以及其他促血管生成因子，也在一定程度上加重血管的異常分化。而血管異?；謺е耇細胞在腫瘤組織周圍聚集困難。再者，缺氧又可以使髓源性抑制細胞和調節(jié)性T細胞的活性被激活。上述因素均是腫瘤免疫治療的不利因素，抗血管生成藥物的應用，在一定程度上能夠改變血管的雜亂無章狀態(tài)，使得血管正?；?，T細胞更容易聚集，并且可以解除免疫抑制狀態(tài)，增強機體對免疫治療和其他藥物治療的療效，對機體免疫起到正向調節(jié)作用。
另一方面，機體免疫對血管生成的影響是非常復雜的，免疫抑制細胞的出現(xiàn)和效應T細胞的功能失活，使腫瘤的免疫微環(huán)境處于抑制狀態(tài)。免疫檢查點抑制劑的應用可以解除VEGF的免疫抑制，從而促進腫瘤血管正常化。兩個藥物相互交融、共同作用改善腫瘤微環(huán)境和療效。從聯(lián)合治療角度來講，抗血管生成治療重塑了腫瘤血管微環(huán)境，而免疫檢查點抑制劑一定程度上對免疫微環(huán)境進行了重塑，從而從免疫抑制狀態(tài)轉化為免疫許可模式。通過阻斷VEGF介導的對樹突細胞的抑制，使得腫瘤抗原與T細胞更有效結合，進一步激活T細胞活性，最終使得T細胞能夠更加密集的浸潤到腫瘤中，改善機體免疫抑制狀態(tài)，以發(fā)揮的抗腫瘤作用。
就目前而言，惡性腫瘤的治療已經(jīng)進入到免疫治療時代，從作用機制來看，抗血管生成藥物聯(lián)合免疫治療具有較好的理論基礎。實踐是檢驗真理的唯一標準。從臨床實踐來看，免疫治療聯(lián)合抗血管生成藥物確實可以給患者帶來生存獲益，應用前景一片光明。
IMpower150研究解讀及免疫治療聯(lián)合抗血管生成藥物應用前景
自2017年IMpower 150研究結果公布以來，該項研究一直是討論的熱點話題。IMpower 150研究是一項多中心、開放、隨機對照、Ⅲ期臨床研究，旨在評估阿特珠單抗（Atezolizumab）聯(lián)合化療加或不加貝伐珠單抗對比貝伐珠單抗聯(lián)合化療對于未經(jīng)化療治療的非鱗NSCLC患者的療效和安全性。該研究分為3組，A組治療方案為阿特珠單抗 紫杉醇 卡鉑，B組治療方案為阿特珠單抗 貝伐珠單抗 紫杉醇 卡鉑，C組治療方案為貝伐珠單抗 紫杉醇 卡鉑。
2018年美國癌癥研究協(xié)會（AACR）年會公布了該研究的無進展生存期（PFS）數(shù)據(jù)，結果顯示，不論程序性死亡受體-配體1（PD-L1）表達水平、檢測平臺以及基因突變狀態(tài)，B組患者PFS獲益均優(yōu)于C組。B組患者中位PFS可以達到8.3個月，而C組患者中位PFS僅為6.8個月，結果非常令人欣慰。2018年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會公布了總生存期（OS）數(shù)據(jù)， B組和C組患者的中位OS分別為19.2和14.7個月。2019年歐洲肺癌大會（ELCC）公布了驅動基因陽性肺癌患者的PFS和OS數(shù)據(jù)，B組和C組患者PFS分別為10.2和6.9個月。C組患者OS為18.7個月，而B組患者OS尚未達到研究終點。
上述研究結果提示，不論PD-L1表達水平、基因突變狀態(tài)如何，抗血管生成藥物聯(lián)合免疫治療可以給患者帶來顯著的PFS和OS獲益，并且沒有觀察到新的不良事件發(fā)生，為我們的臨床選擇提供了依據(jù)。需注意的是，在該項研究中，對于野生型基因患者來講是一線治療研究，而對于表皮生長因子受體（EGFR）突變陽性和間變性淋巴瘤激酶（ALK）陽性患者來講屬于二線治療研究，研究結果表明，一線酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療耐藥后進展患者，接受阿特珠單抗 貝伐珠單抗 化療療效非常好，這可以作為驅動基因陽性患者一線TKI耐藥后的治療選擇之一。但是應該區(qū)分對待一線TKI耐藥后的治療，如有明確耐藥機制，治療選擇應慎重，對于耐藥機制不明的4藥聯(lián)合是一個很好的選擇。
總體來講，四藥聯(lián)合方案在客觀緩解率（ORR）、PFS以及OS方面均優(yōu)于貝伐珠單抗 化療。從作用機制來看，免疫檢查點抑制劑聯(lián)合抗血管生成藥物治療可以改變腫瘤微環(huán)境，增加聯(lián)合治療的臨床療效。從臨床實踐來看，IMpower 130和IMpower 150研究均有EGFR和ALK陽性患者入組，然而，基因突變患者在IMpower 130研究并未顯示出生存獲益，IMpower 150研究卻顯示基因突變患者是可以從治療中獲益的，這種臨床效應是否是由抗血管生成藥物的加入所介導的還有待于進一步研究證實。
另外，從IMpower 150和IMpower 132研究中肝轉移亞組患者單獨分析可以發(fā)現(xiàn)，IMpower 132研究并未顯示出肝轉移患者從治療中的臨床獲益，而IMpower 150研究顯示出肝轉移患者是可以從治療中獲益的。這種臨床獲益是否也是由抗血管生成藥物的加入所致，同樣值得研究者思考。在免疫治療時代，要充分利用好現(xiàn)有治療手段，使其與免疫治療充分聯(lián)合，以發(fā)揮化作用。
安羅替尼在免疫聯(lián)合抗血管生成治療領域的方向和前景
非?？春脟a的原研產品，不論是從愛國角度，還是從學術角度來講，我們都需要支持我們自主研發(fā)的產品。從我國自主研發(fā)的新藥安羅替尼上市以來，有眾多從安羅替尼治療中獲益的成功病例，這也使得臨床醫(yī)生對安羅替尼的應用充滿了信心。安羅替尼作為多靶點的抗血管生成藥物，可以作用于多個靶點，從前期應用基礎及作用機制來看，安羅替尼聯(lián)合免疫治療具有更好的應用前景，但具體結果將有待于臨床研究結果的證實。建議在多個瘤種中開展安羅替尼聯(lián)合免疫治療的臨床研究，采用具備中國自主知識產權的抗血管生成藥物和免疫治療藥物，在世界舞臺發(fā)出中國聲音。目前，國內有醫(yī)院正在牽頭做安羅替尼聯(lián)合治療的相關研究，對此我們充滿期待。
合作咨詢
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2024 上海博華國際展覽有限公司版權所有（保留一切權利）
滬ICP備05034851號-57
