最近一直天女散花廣交天下朋友的羅氏今天一天公布了三個與生物技術(shù)公司的合作意向。首先是與日本根據(jù)受體結(jié)構(gòu)設(shè)計GPCR藥物的Sosei Heptares合作開發(fā)未滿足醫(yī)療需求藥物，但具體靶點沒有公布。Sosei將獲得2600萬美元首付和10億美元里程金。繼而羅氏又與開發(fā)小分子RNA調(diào)控劑的Skyhawk合作開發(fā)腫瘤和神經(jīng)退行性疾病，首付沒有公開但里程金在數(shù)十億水平。第三個合作是與Convelo開發(fā)神經(jīng)內(nèi)科藥物，如多發(fā)性硬皮癥。這個交易首付和里程金都沒有公布。
Sosei的核心技術(shù)是2017年獲炸 藥獎的冷凍電鏡技術(shù)。GPCR是最重要的一類受體，現(xiàn)在有1/3藥物是GPCR配體。但這些傳統(tǒng)藥物選擇性較差，很多中樞GPCR藥物基本是機槍掃射模式、雖然能打到靶標(biāo)但很多相關(guān)靶標(biāo)躺著中槍。另有一些GPCR成藥性較差、需要多肽配體。GPCR以前離開細(xì)胞膜的脂雙層環(huán)境很難鑒定，令藥物設(shè)計缺少結(jié)構(gòu)根據(jù)。雖然有一些X-ray結(jié)構(gòu)但冷凍電鏡令這些膜受體結(jié)構(gòu)解析更容易。 Skyhawk的小分子RNA調(diào)控劑也是現(xiàn)在一個前沿，羅氏自己的SMA藥物、7號外顯子調(diào)控劑risdiplam已經(jīng)在臨床產(chǎn)生一定療效。另一個開發(fā)小分子RNA調(diào)控劑比較高調(diào)的小公司是Arrakis，大公司諾華、輝瑞也在這個領(lǐng)域有投人，其中輝瑞的ATTR-CM藥物Tafamidis已經(jīng)上市。Convelo的技術(shù)是開發(fā)一類叫做髓磷脂的保護(hù)神經(jīng)元脂分子。
這些合作顯然多是針對高度未滿足醫(yī)療需求的顛覆性技術(shù)、很多是早期技術(shù)。這是新基過去10年的核心戰(zhàn)術(shù)，遺憾的是新基在執(zhí)行力方面略差、在幾個最重要收購資產(chǎn)的開發(fā)犯了低級錯誤，令這個模式受到一定質(zhì)疑。前幾天講到新藥發(fā)現(xiàn)對隨機性的高度依賴，即使默沙東這樣傳統(tǒng)強隊也差點扔掉Keytruda。一個避免這類錯誤的策略就是早期項目的多元化，同時建立一個相對高效的評價體系能以盡量低成本和最快速度篩除低成功率項目、即所謂的Kill the losers策略。但losers什么時候處死、何罪處死是個大學(xué)問。有一個著名投資人認(rèn)為一個陰性數(shù)據(jù)就可以停止一個項目，但也有很多類似Amarin魚油藥物Vascepa豪賭到最后成功的例子。
當(dāng)然多元化不等于沒有任何選擇。除了技術(shù)新穎性和未滿足醫(yī)療需求這兩個必要條件，該技術(shù)是否令藥物設(shè)計更科學(xué)化也是一個重要考慮因素。江湖上傳說羅氏的BD老大Sabry有一個不成文法則號稱Sabry法則，即機理不清的藥物不能進(jìn)入臨床開發(fā)，當(dāng)然這有多少可信度外人不得而知。但現(xiàn)在很多著名投資者對機理與疾病關(guān)系理解程度的要求超過患病人數(shù)，因為如果藥物真正有效即使患者很少也可以通過高藥價收回成本，如NTRK變異雖然只存在于1%患者但也不耽誤Loxo以80億美元被禮來收購。而雞肋藥物如Belviq即使是減肥這樣超大市場也只能以白菜價賣給合作伙伴。
羅氏最近大小收購、合作頻繁，大到48億收購Spark、小到NASH企業(yè)Jecure。羅氏在新技術(shù)領(lǐng)域投入也很大，如剛剛募資3億美元IPO的Adaptive Biotechnologies曾獲得羅氏的3億美元首付合作經(jīng)費、與Xencor的合作首付也達(dá)到1.2億。較小的合作與物理擠壓細(xì)胞遞送藥物SQZ的合作、聯(lián)手Microbiotica開發(fā)IBD藥物應(yīng)細(xì)菌標(biāo)記、分別與Lodo和Warp Drive Bio合作尋找新型抗生素、與蛋白降解先驅(qū)Arvinas合作開發(fā)小分子蛋白降解藥物等。但這樣吾日三投吾資的事情還是非常罕見。
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