肝細(xì)胞性肝癌（HCC）長期以來一直是難以治療的疾病，常發(fā)生在與病毒感染、酗酒、肥胖或非酒精性脂肪肝相關(guān)的慢性炎癥中。PD-L1或PD-1阻斷已經(jīng)在癌癥治療中取得了令人鼓舞的臨床結(jié)果。然而，用于啟動PD-L1的糖基化過程的致癌信號傳導(dǎo)途徑尚不清楚。但白細(xì)胞介素-6（IL-6） / Janus kinase 1（JAK1）途徑經(jīng)常在腫瘤中觀察到，并且可能通過調(diào)節(jié)PD-L1中的關(guān)鍵細(xì)胞功能而在癌癥逃逸中發(fā)揮作用。
德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心研究人員觀察了IL-6激活JAK1酶形成的細(xì)胞通路，以及抗IL-6抗體和抗T細(xì)胞免疫球蛋白粘蛋白-3 (anti-Tim-3)增強(qiáng)免疫治療的潛力。研究發(fā)現(xiàn)阻斷IL-6途徑可延長免疫療法的持續(xù)時(shí)間并減少副作用。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在《Journal of Clinical Investigation》網(wǎng)絡(luò)版上。
研究人員觀察了183例肝癌患者腫瘤組織中IL-6和PD-L1表達(dá)的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)IL-6高表達(dá)的患者PD-L1表達(dá)也升高。MD安德森先前的研究報(bào)告稱，高IL-6水平與肝癌患者預(yù)后較差有關(guān)。研究小組的新發(fā)現(xiàn)表明，IL-6與肝癌中PD-L1的表達(dá)具有“生理意義和臨床相關(guān)性”。
“我們還發(fā)現(xiàn)IL-6/JAK1通路促進(jìn)PD-L1磷酸化，這似乎是肝癌小鼠模型中癌癥免疫逃逸的主要驅(qū)動因素，”該研究的第一作者Li-Chuan Chan說。“總的來說，這些發(fā)現(xiàn)可能為活化的JAK1如何轉(zhuǎn)移到其他細(xì)胞區(qū)域提供了一個(gè)潛在的機(jī)制，并為未來的進(jìn)一步研究提供依據(jù)。”因此，闡明該機(jī)制可以提供用于改善當(dāng)前抗PD-1 / PD-L1治療或新標(biāo)記物引導(dǎo)的組合免疫療法的臨床有效性的生物標(biāo)志物。
該研究還指出，減少免疫治療的副作用可能帶來的好處，比如有時(shí)可以縮短患者繼續(xù)治療的時(shí)間。因?yàn)槊庖邫z查點(diǎn)抑制劑已被證明可以刺激IL-6血清的產(chǎn)生，而IL-6血清可導(dǎo)致關(guān)節(jié)炎、克羅恩病和銀屑病樣皮炎。因此，阻斷IL-6通路可以解決這些副作用，延長免疫治療的時(shí)間。
參考資料：
[1] New biomarker-guided strategy has potential for liver cancer treatment
[2] IL-6/JAK1 pathway drives PD-L1 Y112 phosphorylation to promote cancer immune evasion
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