Blueprint Medicines是一家精準(zhǔn)醫(yī)療公司，專注于開發(fā)新一代靶向和強(qiáng)效激酶藥物，用于具有特定基因特征的疾病。近日，該公司宣布，歐洲藥品管理局（EMA）已受理靶向抗癌藥avapritinib治療胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）的營(yíng)銷授權(quán)申請(qǐng)，具體為：（1）攜帶PDGFRA基因18號(hào)外顯子突變的GIST患者，不論之前接受的療法如何；（2）四線GIST患者。
這兩類GIST患者的預(yù)后很差，目前沒有有效的治療方法。Avapritinib是一種強(qiáng)效、高度選擇性KIT和PDGFRA抑制劑，專門設(shè)計(jì)用于抑制GIST疾病驅(qū)動(dòng)因素，包括與治療耐藥相關(guān)的突變激酶。在歐盟，avapritinib已被授予治療GIST的孤兒藥資格。在美國(guó)，Blueprint于今年6月向FDA提交了avapritinib的新藥申請(qǐng)，并請(qǐng)求進(jìn)行優(yōu)先審查。之前，F(xiàn)DA已授予avapritinib突破性藥物資格和快速通道資格。
Avapritinib的監(jiān)管申請(qǐng)文件，基于一項(xiàng)正在進(jìn)行的I期臨床研究NAVIGATOR的數(shù)據(jù)。在6月召開的美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)年會(huì)上公布的數(shù)據(jù)顯示，截止2018年11月16日：
在43例可評(píng)估的PDGFRA外顯子18突變GIST患者中（包括38例PDGFRA D842V驅(qū)動(dòng)的GIST患者），客觀緩解率（ORR）為86%，中位緩解持續(xù)時(shí)間（DoR）尚未達(dá)到。
在111例四線GIST患者中，ORR為22%，中位DOR為10.2個(gè)月。
研究中，avapritinib的耐受性良好，研究者報(bào)告的大多數(shù)不良事件為1級(jí)或2級(jí)。
Avapritinib是一款口服精準(zhǔn)療法，可選擇性地和強(qiáng)效地抑制KIT和PDGFRA突變激酶。該藥是一種I型抑制劑，旨在靶向活性激酶構(gòu)象；所有致癌激酶都通過這種構(gòu)象進(jìn)行信號(hào)傳導(dǎo)。Avapritinib在KIT和PDGFRA突變的GIST中具有廣泛的抑制作用，并對(duì)激活環(huán)突變活性最強(qiáng)，而目前批準(zhǔn)的GIST療法不能抑制激活環(huán)的突變。與其他酪氨酸激酶抑制劑相比，avapritinib對(duì)KIT和PDGFRA的選擇性明顯高于其他激酶抑制劑。
此外，avapritinib經(jīng)獨(dú)特設(shè)計(jì)可選擇性結(jié)合并抑制D816突變KIT，這是約95%的系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥（SM）患者中的一種常見疾病驅(qū)動(dòng)因素。臨床前研究表明，avapritinib能以亞納摩爾效力強(qiáng)效抑制KIT D816V，并具有最小的脫靶活性。
目前，Blueprint正在開發(fā)avapritinib用于晚期GIST、晚期SM、惰性和冒煙型SM的治療。之前，F(xiàn)DA也已授予avapritinib治療晚期SM的突破性藥物資格，包括侵襲性SM、伴有相關(guān)血液腫瘤的SM和肥大細(xì)胞白血病等亞型。
6月下旬，Blueprint公布avapritinib治療晚期SM的I期研究EXPLORER最新數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示，總緩解率達(dá)到了77%。數(shù)據(jù)還顯示，在涵蓋晚期、冒煙型（smoldering）、惰性類型的SM患者中，均取得了一致的持久和深刻緩解，并且隨時(shí)間推移緩解持續(xù)加深。此外，持續(xù)治療長(zhǎng)達(dá)34個(gè)月時(shí)，中位OS數(shù)據(jù)仍未達(dá)到。根據(jù)該數(shù)據(jù)，Blueprint計(jì)劃在2020年第一季度向FDA提交avapritinib治療晚期SM的新藥申請(qǐng)。
基石藥業(yè)管線資產(chǎn)
2018年6月，基石藥業(yè)與Blueprint達(dá)成獨(dú)家合作及授權(quán)協(xié)議，獲得了在三款化合物（avapritinib、BLU-554、BLU-667）在大中華區(qū)開發(fā)和商業(yè)化的獨(dú)家權(quán)利，后兩種也是具有高活性高選擇性的口服激酶藥物，其中BLU-554是一款強(qiáng)效選擇性FGFR4抑制劑，BLU-667是一種強(qiáng)效選擇性RET抑制劑。
臨床開發(fā)方面，今年7月，基石藥業(yè)宣布avapritinib在正在進(jìn)行的全球III期臨床研究VOYAGER中完成首例中國(guó)受試者給藥。今年6月，基石藥業(yè)PD-L1單抗CS1001聯(lián)合BLU-554治療晚期或轉(zhuǎn)移性肝細(xì)胞癌在中國(guó)獲臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)。今年5月，BLU-554治療晚期肝細(xì)胞癌的全球I期臨床研究實(shí)現(xiàn)中國(guó)首例患者給藥。今年3月，BLU-667獲批在中國(guó)開展一項(xiàng)I期臨床試驗(yàn)，針對(duì)RET變異的非小細(xì)胞肺癌、甲狀腺癌和其他晚期實(shí)體瘤。
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