為什么我們面對轉移性腫瘤仍然束手無策？

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來源：新浪醫(yī)藥新聞

2019-07-21

目前抗腫瘤藥物的研發(fā)熱點主要還是集中在腫瘤的原發(fā)部位，而多數(shù)實體瘤患者在診斷時候已經(jīng)處于晚期且最終死于轉移性的癌癥，如果能將靶向原發(fā)腫瘤和控制轉移雙管齊下，是否能讓患者實現(xiàn)真正的生存獲益。

轉移性腫瘤的形成

原發(fā)部位腫瘤在生長過程中與腫瘤免疫環(huán)境相互作用，產(chǎn)生腫瘤排斥和腫瘤逃逸，都會引起腫瘤引流淋巴結而促進腫瘤進展，同時腫瘤衍生因子刺激內皮細胞促進腫瘤生長，使促血管生成細胞聚集，在這過程中開始重塑組織，改變血管滲透性，當癌細胞通過上皮-間質轉化（EMT）進入血液或淋巴中變成循環(huán)腫瘤細胞（CTC），部分CTC會被白血球攻擊或血管內流體動力學損傷而死亡，但血小板與CTC的聚集并在遠端沉積能釋放細胞因子并吸引粒細胞，進一步通過血管向遠端組織移動。具有轉移傾向的癌細胞部分可能死亡，部分進入休眠狀態(tài)，在預轉移優(yōu)選的定植部位即“腫瘤預轉移龕”中隱匿可達多年，直到找到適合生存的基質“土壤”定植，這尤其多見于乳腺癌、前列腺癌和黑色素瘤等。

阻斷或預防？

當癌癥發(fā)生轉移之后，也是以原發(fā)腫瘤部位來命名，如乳腺癌骨轉移，胃癌肝轉移等?；谠l(fā)部位相比，轉移腫瘤細胞的組成和細胞外基質機制不同，使得抗轉移性癌癥藥物開發(fā)具有挑戰(zhàn)性。在上述的血源性腫瘤細胞轉移級聯(lián)：移動、侵襲、內滲、血管系統(tǒng)中的轉運、外滲和定植，這些階段都有可能成為潛在靶點，但由于靶點驗證性和成藥性的限制，目前處于臨床研發(fā)階段的候選藥物也很少。

基質金屬蛋白酶（MMP）抑制劑類就是經(jīng)典代表，大量的實驗和臨床證據(jù)表明MMPs在腫瘤侵襲，新血管生成和轉移中起作用，是代表了癌癥治療的理想藥理學靶點。從20世紀90年代到21世紀初，在各種癌癥類型中研究了MMPs（MMPI）的抑制劑。出乎意料的是，盡管臨床前數(shù)據(jù)非?？捎^，但幾乎所有試驗未能成功減輕腫瘤負擔或提高總體生存率; 此外，也還具有嚴重影響生活質量的不良反應，其中肌肉骨骼綜合癥,胃腸道不適等。在抗腫瘤適應癥中幾乎全軍覆面，目前只有Gilead的Andecaliximab，MMP9單抗還處于研發(fā)階段，今年2月公布了III期GAMMA-1試驗結果，Andecaliximab單藥或與mFOLFOX6聯(lián)用于HER2陰性胃癌或胃食管連接腺癌初治患者，結果顯示聯(lián)用并不能改善總生存期（12.5vs. 11.8個月，HR = 0.93; P = 0.56）和無進展生存期，僅在65歲以上的亞組人群分析中顯示生存獲益，但兩組的**沒有顯著性差異。

兩個獲批抗轉移藥物但作用有限

目前已經(jīng)有兩個針對轉移性癌癥的藥物，第一個是重磅炸彈藥物靶向血管生成VEGFR的羅氏的Bevacizumab（Avastin），2004年在美國FDA上市用于轉移性轉移性結直腸癌后陸續(xù)獲批了11個適應癥，其主要還是針對原發(fā)性腫瘤。

第二個是Amgen的Denosumab是第一個上市的RANK ligand(配體)抑制劑，RANKL是由成骨細胞產(chǎn)生的細胞因子，能激活破骨細胞前體和破骨細胞上存在的RANK受體。2010年上市，分別以Prolia和Xgeva 兩個商品名上市兩類不同的適應癥，都主要針對骨疾病。

目前RANKL抑制劑新藥僅有永順科技發(fā)展（目前已經(jīng)被石藥收購）的JMT 103處于臨床三期，其余均為Denosumab生物類似物，Denosumab的美國和歐盟專利專利將于2025年2月19日和2022年6月25日在到期。

在挑戰(zhàn)中繼續(xù)探索臨床設計

與傳統(tǒng)腫瘤治療不一樣的是，晚期癌癥治療有效性終點通常為ORR,PFS和/或OS，輔助性治療有效性終點通常為DFS，但對于抗轉移性癌癥藥物的研發(fā)來說，由于缺乏有效的影像學和生物標記物評估評估標準，使得早期有效性探索帶來挑戰(zhàn)。

目前FDA和EMA已經(jīng)現(xiàn)在允許無轉移生存作為臨床試驗的終點。2018年2月FDA 第一次基于無轉移生存作為主要有效性終點批準了 apalutamide用于高風險非轉移性去勢抵抗性前列腺癌，在名為SPARTAN的III期試驗中，結果顯示apalutamide相對于安慰劑組，無轉移生存為40.5 vs.16.2個月。但這個終點也是帶有爭議的，使用傳統(tǒng)的胸部，腹部和骨盆的CT和骨掃描影像學結果評估骨轉移性缺乏敏感性，若采用目前新一代的更為敏感的影像評估包括全身MRI，68Ga?前列腺特異膜抗原PET／CT等也許無轉移生存時間會縮短。但最終試驗結果總生存期在兩組間并無顯著性差別。

無轉移生存的試驗終點相對來說縮短了試驗時間，但最終無轉移生存與總生存的提高要建立起相關性還需要繼續(xù)探索，特別是用于預防轉移性癌癥的藥物。同時從腫瘤患者的整體治療看，抗轉移藥物不太可能是作為唯一的治療手段，作為原發(fā)性腫瘤治療的輔助維持治療，以防止進一步擴散，但使用這類藥物的時間點至為關鍵，需要繼續(xù)探索更為敏感的生物標記物。

畢竟，臨床開發(fā)的最終目的是幫助我們建立疾病治療和管理的順序和用法。

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