本月5日，NMPA批準(zhǔn)強(qiáng)生重磅產(chǎn)品達(dá)雷妥尤單抗注射液（Daratumumab Injection）進(jìn)口注冊(cè)申請(qǐng)，用于單藥治療復(fù)發(fā)和難治性多發(fā)性骨髓瘤（MM）成年患者，包括既往接受過(guò)一種蛋白酶體抑制劑和一種免疫調(diào)節(jié)劑且最后一次治療時(shí)出現(xiàn)疾病進(jìn)展的患者。國(guó)內(nèi)MM患者的用藥選擇再次被豐富，下面一起看筆者總結(jié)的MM經(jīng)典用藥及市場(chǎng)分析。
多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM），是骨髓內(nèi)漿細(xì)胞異常增殖的一種惡性腫瘤，也稱漿細(xì)胞瘤（圖1），多發(fā)于中老年人（>40歲），起病隱匿，常伴有多發(fā)性溶骨性損害、高鈣血癥、貧血、腎 臟損害等臨床癥狀（表1），所以較多患者去內(nèi)分泌科、腎科、骨科等就診，造成疾病的誤診和漏診。隨著我國(guó)人口的老齡化，中國(guó)骨髓瘤的發(fā)病率呈逐年上升的趨勢(shì)。目前MM已經(jīng)超過(guò)白血病，成為致死率第二的血液系統(tǒng)惡性腫瘤。
表1 MM臨床癥狀CRAB
MM經(jīng)典用藥及市場(chǎng)分析
1、MM靶向藥物種類(lèi)繁多，度胺/佐米類(lèi)藥物為首選用藥
因漿細(xì)胞是由B淋巴細(xì)胞分化而來(lái)，MM也歸在了B細(xì)胞淋巴瘤內(nèi)，歐美國(guó)家的MM發(fā)病率顯著高于我國(guó)，上市藥物種類(lèi)豐富，僅NCCN推薦的就有9種（表2）。其中，兩類(lèi)新型藥物：免疫調(diào)節(jié)劑度胺類(lèi)和蛋白酶體抑制劑佐米類(lèi)，是MM的兩大首選用藥，兩種藥物聯(lián)用有望成為標(biāo)準(zhǔn)療法，大幅提升MM的緩解率。
表2 MM已上市經(jīng)典藥物
備注：ENL（麻風(fēng)結(jié)節(jié)性紅斑 ）、MCL（套細(xì)胞淋巴瘤）、MDS（多發(fā)性硬化癥）、CLL（慢性淋巴系白血病）、auto-HSCT（自體造血干細(xì)胞移植）
2、蛋白酶抑制劑中的佼佼者：硼替佐米，齊魯制藥齊普樂(lè)緩解藥價(jià)壓力
圖2 佐米類(lèi)藥物銷(xiāo)售額（百萬(wàn)美元）
硼替佐米是首個(gè)蛋白酶體抑制劑，具有起效快、安全性高、對(duì)干細(xì)胞損傷小等優(yōu)點(diǎn)，2018版NCCN指南中，優(yōu)先推薦五種聯(lián)合用藥方案用于MM初診患者的誘導(dǎo)治療，硼替佐米是其中四種方案的主要藥物。2014年其全球銷(xiāo)售額高達(dá)30億美元（圖2），并連續(xù)數(shù)年被列在全球抗腫瘤品牌藥銷(xiāo)售TOP10榜單中。齊魯制藥的國(guó)產(chǎn)硼替佐米（齊普樂(lè)），2018年在國(guó)內(nèi)上市，價(jià)格為原研品國(guó)家醫(yī)保談判支付標(biāo)準(zhǔn)的三分之二，可明顯緩解原研進(jìn)口硼替佐米高昂花費(fèi)的壓力，增加藥物可及性。
3、免疫調(diào)節(jié)劑中的領(lǐng)頭羊：來(lái)那度胺，亦全球抗腫瘤藥物中的翹楚
圖3 度胺類(lèi)藥物銷(xiāo)售額（百萬(wàn)美元）
然論市場(chǎng)的跌宕起伏，當(dāng)屬沙利度胺了，從風(fēng)靡一時(shí)到反應(yīng)停，至再出市... ... ，但副作用仍限制了其臨床使用，銷(xiāo)售額一直未有突破（圖3）。但以此為基礎(chǔ)，經(jīng)化學(xué)結(jié)構(gòu)的改造，第二代的免疫調(diào)節(jié)劑來(lái)那度胺被創(chuàng)造，也是唯一獲NCCN指南優(yōu)先推薦用于維持治療的藥物。從2006年上市，來(lái)那度胺的銷(xiāo)售額保持著穩(wěn)步增加的勢(shì)頭，在2017年、2018年，更是分別以81.87、96.85億美元的銷(xiāo)售額，以約20億美元的絕對(duì)優(yōu)勢(shì)，領(lǐng)先于TOP2藥物歐狄沃，榮登全球抗腫瘤藥物的榜首（圖4）。預(yù)計(jì)2020年，來(lái)那度胺的全球年銷(xiāo)售額或高達(dá)100億美元！
圖4 來(lái)那度胺銷(xiāo)售額榮登全球抗腫瘤藥物榜首
4、來(lái)那度胺國(guó)內(nèi)市場(chǎng)暗淡冷清，親民價(jià)格的國(guó)產(chǎn)仿制藥迎難而上
全球抗腫瘤藥物的鰲頭位置，來(lái)那度胺實(shí)至名歸，但國(guó)內(nèi)市場(chǎng)總體暗淡無(wú)光，主要受限于其高昂的價(jià)格及國(guó)內(nèi)醫(yī)保報(bào)銷(xiāo)藥物種類(lèi)的局限性。2013年，來(lái)那度胺進(jìn)入中國(guó)，2017年終于納入了國(guó)家乙類(lèi)醫(yī)保范圍，但25mg的每粒藥仍過(guò)千元，雖然后續(xù)對(duì)部分抗癌藥物價(jià)格做了調(diào)整，患者一年的藥物花費(fèi)也要幾十萬(wàn)。
國(guó)產(chǎn)仿制藥的上市才是正解！國(guó)內(nèi)雙鷺?biāo)帢I(yè)來(lái)那度胺仿制藥立生已上市兩年，在今年2月，立生售價(jià)從20000元降至3000-6000元；同期，正大天晴的安顯作為第二個(gè)國(guó)內(nèi)仿制藥也上市，售價(jià)5380元/盒。便宜實(shí)惠的國(guó)內(nèi)仿制藥才著實(shí)造福MM患者。
江蘇豪森藥業(yè)、揚(yáng)子江藥業(yè)、齊魯制藥也都在布局來(lái)那度胺仿制藥。未來(lái)，這些國(guó)內(nèi)仿制藥的上市及醫(yī)保納入，來(lái)那度胺價(jià)格勢(shì)必繼續(xù)下行，降低患者用藥負(fù)擔(dān)，真正地惠及MM患者。
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