遺傳性視網(wǎng)膜營(yíng)養(yǎng)不良(IRDS)包括一系列罕見(jiàn)的與導(dǎo)致進(jìn)行性視網(wǎng)膜退化的基因缺陷相關(guān)的疾病?；颊邚挠啄觊_(kāi)始到中年，逐漸出現(xiàn)嚴(yán)重的，雙側(cè)性的不可逆轉(zhuǎn)的視力喪失。與最常見(jiàn)的IRDS相關(guān)的基因缺陷有200多個(gè)。美國(guó)FDA批準(zhǔn)的第一種基因治療方法，即voreti基因neparvovec(Luxturna; Spark制藥)，被批準(zhǔn)用于成人或兒童RPE65的雙等位基因突變引起的IRDS。該療法于2018年11月獲得歐洲藥品管理局(EMA)的批準(zhǔn)，這些具有里程碑意義的決定將進(jìn)一步為眼科疾病的基因治療打開(kāi)大門(mén)。
基因治療是IRD患者的理想選擇，因?yàn)椴∽兺蛔円子诎l(fā)現(xiàn)，并且在某種程度上，眼睛是擁有免疫"特權(quán)"的器官：臨床試驗(yàn)表明，用于傳遞所需基因的病毒載體，如腺相關(guān)病毒(AAV)和慢病毒，用于眼部疾病治療時(shí)，無(wú)明顯的免疫反應(yīng)或系統(tǒng)性不良反應(yīng)。
最常見(jiàn)的IRD包括色素性視網(wǎng)膜炎、脈絡(luò)膜病毒血癥、Leiber遺傳性視神經(jīng)病變(LHON)、Leiber先天性黑朦(LCA)、Stargardt病、消色差和X連鎖視網(wǎng)膜裂(XLRS)；在研中的大多數(shù)基因治療是針對(duì)這些類(lèi)型的IRD。視網(wǎng)膜血管疾病和老年性黃斑變性(AMD)的治療研究也在進(jìn)行中，盡管這些疾病與單一的基因缺陷無(wú)關(guān)，在這些適應(yīng)癥中，細(xì)胞被基因修飾以產(chǎn)生阻斷致病性途徑的蛋白質(zhì)。IRDS基因治療正在開(kāi)拓眼科領(lǐng)域產(chǎn)品更廣闊的市場(chǎng)。
Luxturna通過(guò)視網(wǎng)膜下注射用藥，對(duì)尚存有活的視網(wǎng)膜細(xì)胞的病人發(fā)揮治療作用，因此，病情更為嚴(yán)重的患者不適于Luxturna治療。雖然有41名患者接受了安全性和有效性評(píng)估，但Spark制藥仍將進(jìn)行一項(xiàng)上市后研究來(lái)確定該治療的長(zhǎng)期安全性。已知的副作用主要與注射過(guò)程本身有關(guān)，包括眼部炎癥、紅腫和疼痛。
行業(yè)分析
眼科基因治療的給藥方式取決于靶細(xì)胞的位置。在大多數(shù)IRDS中，缺陷基因影響視網(wǎng)膜外層、視網(wǎng)膜色素上皮(RPE)和底層絨毛膜層。在這些情況下，病毒載體被傳送到視網(wǎng)膜下間隙。LHON治療時(shí)則以視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞為靶點(diǎn)，將載體注入玻璃體腔內(nèi)，更好地穿透視網(wǎng)膜內(nèi)層。同樣，在XLRS患者中存在視網(wǎng)膜薄弱，玻璃體內(nèi)治療也是治療XLRS疾病的首選方法。
目前有25種基因治療處于第I、II或III期階段(表1)。這些疾病包括一系列眼科疾病，如視網(wǎng)膜色素變性和LCA，以及惡性黑色素瘤和葡萄膜黑色素瘤。應(yīng)用基因技術(shù)公司(AGTC)和梅拉格特公司(MeiraGTx)在眼科基因治療方面處于領(lǐng)先地位，分別有5項(xiàng)和4項(xiàng)療法正在開(kāi)發(fā)中。
II期的在研療法最為激烈，在這個(gè)階段有19種療法，其中5種用于視網(wǎng)膜色素變性，4種用于色盲，2種用于LCA。
在研的大多數(shù)療法都旨在恢復(fù)突變基因的表達(dá)(即CHM，編碼RAB陪同蛋白1(REP1)、CNGA、CNGB、RPE65、RS1或RPGR)。值得注意的例外包括AMD的治療，針對(duì)該病的病理機(jī)制，基因療法編碼一種治療分子來(lái)抑制血管生成或抑制細(xì)胞死亡，RST-001基因編碼合成通道視紫紅質(zhì)2，該基因具有光敏性。
NightStar的AAV2-REP1，用于治療脈絡(luò)膜血癥，是目前唯一處于III期階段的基因療法，最有望獲批上市。NSR-REP1(AAV2-REP1)是一種含有重組人互補(bǔ)DNA的AAV2載體，能在眼部產(chǎn)生REP1。第III期的研究預(yù)計(jì)將在2020年第一季度完成140名患者的全球招募。
表1
基因治療當(dāng)下面臨的挑戰(zhàn)
雖然第一批基因療法(Glybera，Imlygic和Luxturna)已經(jīng)成功地克服了臨床發(fā)展的障礙，但在生產(chǎn)、臨床研究設(shè)計(jì)、長(zhǎng)期安全性研究和未來(lái)基因療法的商業(yè)化方面仍然存在巨大的挑戰(zhàn)。在各相關(guān)研發(fā)機(jī)構(gòu)能夠從FDA獲得試驗(yàn)新藥（IND）批準(zhǔn)之前，基因治療需要有良好控制的生產(chǎn)過(guò)程和質(zhì)量驗(yàn)證分析試驗(yàn)，這是由生產(chǎn)周期之間固有的復(fù)雜性和潛在可變性決定的。在早期臨床前基礎(chǔ)研究中，還需要進(jìn)行更多的生物分布研究，以確保轉(zhuǎn)基因按預(yù)期的方式表達(dá)，而不被傳遞到非靶組織。為了幫助克服這些早期發(fā)展的挑戰(zhàn)，F(xiàn)DA鼓勵(lì)基因療法開(kāi)發(fā)人員盡早與其進(jìn)行溝通，方法是在IND會(huì)議前舉行一次互動(dòng)會(huì)議，進(jìn)行有針對(duì)性的咨詢(xún)。
為了避免延誤或額外的研究需求，還需要對(duì)臨床發(fā)展進(jìn)行仔細(xì)的規(guī)劃?；贗、II期研究結(jié)果，基因治療的批準(zhǔn)往往會(huì)加快；因此，仔細(xì)選擇研究終點(diǎn)、病人納入和排除標(biāo)準(zhǔn)以及臨床地點(diǎn)選擇是至關(guān)重要的。對(duì)于基于病毒載體的基因治療，需要篩選抗載體抗體，因?yàn)檫@種抗體會(huì)大大限制藥物適用人群，而這種限制應(yīng)納入成本和時(shí)間預(yù)測(cè)表。
FDA和投資者正越來(lái)越多地尋找患者方面的治療數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)可以在臨床研究過(guò)程中獲得，作為一個(gè)主要的研究終點(diǎn)(比如Luxturna)，或者作為補(bǔ)充證據(jù)。在持續(xù)的基礎(chǔ)上獲取病人數(shù)據(jù)，進(jìn)行長(zhǎng)期的安全性隨訪，可以提供商業(yè)戰(zhàn)略所需的效率和協(xié)同作用。
參考資料：
1. LuxturnaFDAlabel:https://www.fda.gov/downloads/BiologicsBloodVaccines/CellularGeneTherapyProducts/ApprovedProducts/UCM589541.pdf
2. Nature Reviews Drug Discovery.
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