帕金森病是一種以運動障礙和中腦黑質(zhì)中多巴胺能神經(jīng)元細胞丟失為特征的大腦疾病。目前，引起多巴胺能神經(jīng)元丟失的機制尚不清楚，腸道內(nèi)的免疫功能障礙和炎癥可能起到一定作用。
7月17日，來自蒙特利爾大學的 Michel Desjardins 研究團隊在Nature上發(fā)表了他們的最新研究成果：在缺乏PINK1蛋白的小鼠模型中，腸道感染可引發(fā)免疫反應(yīng)，導致運動障礙及多巴胺能神經(jīng)元丟失的帕金森病病樣。
PINK1和Parkin（由Prkn編碼）是兩種負責調(diào)節(jié)細胞中產(chǎn)生能量的線粒體功能的蛋白。有研究認為，PINK1可磷酸化激活Parkin和泛素分子，使應(yīng)激后損傷的線粒體發(fā)生泛素化修飾，經(jīng)線粒體自噬途徑完成降解清除。
已知大約10%的帕金森病例是由于編碼PINK1和Parkin等蛋白質(zhì)的基因突變所致，具有這些突變的患者會在更早的年齡發(fā)展為帕金森病。
但奇怪的是，Pink1和Prkn敲除的小鼠模型卻幾乎沒有帕金森病樣運動障礙發(fā)生。
這一現(xiàn)象或許可以通過 Michel Desjardins 團隊之前的研究結(jié)果來解釋。2016年，他們曾在Cell上揭示，在Pink1和Prkn敲除的情況下，脂多糖可誘導經(jīng)線粒體完成的抗原呈遞過程，這提示細菌的炎癥性過程可能參與帕金森病的病理過程 。
由此，研究人員猜測Pink1/Prkn敲除的小鼠通常飼養(yǎng)于無菌環(huán)境，難以接觸到感染源，這可能是未見其有帕金森病樣發(fā)生的主要原因。
于是，他們給小鼠喂了大量細菌，發(fā)現(xiàn)Pink1基因敲除（pink1-/-）的小鼠中，被稱為樹突狀細胞的抗原提呈細胞暴露于各種革蘭氏陰性細菌（通常感染腸道）時，會誘導這些細胞中的線粒體抗原呈遞（mitochondrial antigen presentation，MitAP），這一過程也導致了線粒體基質(zhì)蛋白 2-氧戊二酸脫氫酶（2-oxoglutarate dehydrogenase，OGDH）特異性CD8+T細胞群的建立。
但暴露于革蘭氏陽性細菌（細胞壁中缺乏脂多糖）中則不會發(fā)生這種情況。
接下來，在評估T細胞是否能進入大腦的實驗中，研究人員發(fā)現(xiàn)抗線粒體OGDH特異性CD8+T細胞僅在pink1-/-小鼠大腦中觀察到，這意味著可能會發(fā)生對多巴胺能系統(tǒng)的自身免疫性攻擊。
為此，他們開發(fā)了一種細胞**實驗來測試多巴胺能神經(jīng)元中的MitAP誘導是否會使其對T細胞攻擊敏感。在實驗第5天，他們觀察到約40%的來自pink1-/-小鼠的酪氨酸羥化酶 (tyrosine hydroxylase, TH) 多巴胺能神經(jīng)元被殺死，而非多巴胺能神經(jīng)元沒有顯著減少。
文章第一作者 Diana Matheoud 等人表示，來自感染了革蘭氏陰性菌的pink1-/-小鼠脾 臟的免疫細胞，在與線粒體抗原一起培養(yǎng)時，產(chǎn)生了線粒體抗原特異性的細胞**T細胞。多巴胺神經(jīng)元可以上調(diào) MHC I 類分子的表面表達，因此更容易受到細胞**T細胞的攻擊。
理清機制后，研究人員還對小鼠進行了行為學監(jiān)測。
他們發(fā)現(xiàn)，在喂食革蘭氏陰性菌后，小鼠的感染不嚴重，無論是野生型還是pink1-/-小鼠，20天左右就完全康復(fù)，且兩種小鼠的免疫反應(yīng)差不多。但4個月后，pink1-/-小鼠出現(xiàn)類似于帕金森病的運動缺陷，表現(xiàn)為總體運動時間和距離減少、垂直方向運動減少。
感染4個月后，與野生型小鼠（左側(cè)視頻）相比，pink1-/-小鼠出現(xiàn)了明顯的運動障礙，表現(xiàn)為有限的后腿活動、緩慢的全身運動和難以抬頭。
爬桿試驗是帕金森病嚙齒類動物模型常用的行為學實驗，感染后的pink1-/-小鼠在爬桿試驗中表現(xiàn)較差，但通過外源補充左旋多巴（一種治療帕金森的藥物）后能得到恢復(fù)。
感染后的pink1-/-小鼠，T型轉(zhuǎn)彎能力下降（直立放置在桿上時翻轉(zhuǎn)180°）。用左旋多巴治療這些小鼠恢復(fù)了其T型轉(zhuǎn)彎能力（右側(cè)視頻）。
至此，Michel Desjardins 團隊將腸道感染模型引入到帕金森病動物模型的研究中，解釋了既往pink1-/-小鼠因缺少炎癥性干預(yù)未能呈現(xiàn)帕金森病癥的原因。
盡管該研究存在一些局限性，如沒有分析小鼠是否表現(xiàn)出與帕金森病相關(guān)的非運動性癥狀（腸壁通透性增加等），但Michel Desjardins 團隊的研究提供了令人信服的理由來重新審視PINK1和Parkin在帕金森病中的作用。
神經(jīng)退行性疾病是遺傳、神經(jīng)病理、感染免疫乃至更多因素共同參與的病理過程。雖然之前的研究已經(jīng)強調(diào)了腸道細菌、炎癥和神經(jīng)退行性疾病之間的新聯(lián)系，但這三者之間復(fù)雜的分子機制仍然不太清楚。
Diana Matheoud 及其同事們發(fā)現(xiàn)了一種將PINK1與腸道炎癥及神經(jīng)退行性疾病聯(lián)系起來的機制：在PINK1蛋白缺失的情況下，腸道感染會觸發(fā)線粒體抗原的呈遞，并能產(chǎn)生導致多巴胺能神經(jīng)元功能障礙的自身免疫反應(yīng)。
這一發(fā)現(xiàn)擴展了該研究團隊之前的工作，證明了帕金森病與自身免疫之間的關(guān)系，為帕金森病的治療開辟了新途徑。
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