7月19日，Celgene宣布FDA已批準(zhǔn)Otezla（apremilast）30mg每日2次用于治療成人白塞氏?。˙ehcet's disease，BD）患者相關(guān)的口腔潰瘍。Otezla是一種口服、選擇性磷酸二酯酶4（PDE4）抑制劑，是第一種也是唯一一種獲得監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)治療與BD相關(guān)口腔潰瘍的藥物。目前，Otezla治療白塞病相關(guān)口腔潰瘍的新適應(yīng)癥申請正在接受日本和歐盟的審查。
白塞氏病是一種罕見的慢性多系統(tǒng)炎癥性疾病，在美國的發(fā)病率為十萬分之五?？谇粷兪窃摬∽畛Ｒ姷陌Y狀，發(fā)生在幾乎所有（98%以上）白塞氏病患者身上，反復(fù)發(fā)作使人虛弱，對患者的生活質(zhì)量產(chǎn)生嚴(yán)重的負(fù)面影響。
此次的批準(zhǔn)是基于隨機(jī)雙盲、安慰劑對照的III期RELIEF研究的數(shù)據(jù)，在207例伴有活動性口腔潰瘍的白塞氏病患者中評估了Otezla的有效性和安全性，這些患者之前接受過至少一種非生物藥物治療。結(jié)果表明Otezla 30mg每日2次治療組在第12周通過視覺模擬量表（VAS）測定的口腔潰瘍疼痛較基線降低了42.7分，安慰劑組較基線降低了18.7分。Otezla治療組在第12周達(dá)到口腔潰瘍完全緩解的患者比例顯著高于安慰劑組（52.9% vs 22.3%）。
Celgene炎癥與免疫學(xué)總裁Terrie Curran說，“我們很高興能為白塞氏病相關(guān)口腔潰瘍提供第一也是唯一一個FDA批準(zhǔn)的治療方法。這一批準(zhǔn)反映了Celgene致力于研究未滿足需求的領(lǐng)域，包括白塞氏病等罕見疾病。我們一直致力于進(jìn)一步研究Otezla及其在炎癥狀況中的作用。”
美國白塞氏病協(xié)會執(zhí)行主任Mirta Avila Santos博士說，“白塞氏病是一種慢性炎癥性疾病，患者會出現(xiàn)口腔潰瘍等癥狀，這些癥狀會對日常生活產(chǎn)生重大影響。今天對Otezla的批準(zhǔn)標(biāo)志著白塞氏病患者的一個重要里程碑，他們一直在急切地等待口腔潰瘍的治療方案。”
Otezla是Celgene的一款重磅藥物，2018年的全球銷售額超過16億美元，較17年增長了26%。此前已于2014年在美國已獲批斑塊型銀屑病和銀屑病關(guān)節(jié)炎2個適應(yīng)癥。今年1月百時美施貴寶宣布740億美元收購Celgene后，美國聯(lián)邦貿(mào)易委員會（FTC）提出Otezla的適應(yīng)癥與BMS已上市的Orencia和管線在研品種口服Tyk2抑制劑重疊度高，將使其在銀屑病市場擁太大的股份。6月底，BMS宣布作為與達(dá)成一致裁決意見的一部分將出售Celgene的Otezla，使得這筆原計劃今年三季度完成的并購交易，其完成時間可能會推遲至2019年底或2020年初。
個人解讀
BMS出售Otezla的舉動被視為是FTC壓力下的無奈之舉，當(dāng)時連同Opdivo頭對頭PK索拉非尼失敗的消息一同發(fā)出，市值當(dāng)日蒸發(fā)了60億美金。在外界紛紛猜測誰會時Otezla買家的時候，新獲批的白塞氏病適應(yīng)癥是否有望助力價格的提升？
Celgene開發(fā)Otezla的歷程算不得一帆風(fēng)順。早在2004年，該藥已在開發(fā)哮喘適應(yīng)癥。隨后2010年起，Otezla分別被開發(fā)用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎、特應(yīng)性皮炎等。這些適應(yīng)癥最多被推進(jìn)到臨床II期，而后被終止開發(fā)。最遺憾的強(qiáng)直性脊柱炎（AS）適應(yīng)癥的開發(fā)，在評價Otezla對照安慰劑有效性和安全性的臨床III期POSTURE研究中未能達(dá)到16周的有效性主要終點。盡管隨后Celgene從亞組分析和2年長期數(shù)據(jù)方面做了一些補(bǔ)救工作，但Otezla在AS適應(yīng)癥還是基本被判了死刑，美國KOL認(rèn)為其并不具備競爭力。目前除已獲批適應(yīng)癥，后續(xù)潛在的適應(yīng)癥研究僅包括研究者發(fā)起的聚合型痤瘡研究，和在荷蘭開展的化膿性汗腺炎臨床II期研究。新獲批的白塞氏病相關(guān)口腔潰瘍適應(yīng)癥是一個加分亮點，無論最終花落誰家都將由此適應(yīng)癥帶來更多銷售現(xiàn)金。
由于是被迫出售資產(chǎn)，BMS可能無法得到較高的溢價，因為買家已經(jīng)了解無論如何Otezla都必須賣出。目前幾家投行大多給予50~100億美金的售價預(yù)估，具體價格取決于購買的公司。潛在的買家名單包括吉利德、安進(jìn)、艾伯維、禮來、強(qiáng)生、健能隆等。
吉利德被視為可能性的買家。RBC的分析師Abrahams認(rèn)為吉利德出手的價格可能為73億~ 96億美元，很大程度上源自領(lǐng)域協(xié)同帶來的成本降低。吉利德和Galapagos已經(jīng)開始合作研究口服Jak抑制劑filgotinib，并打算在今年晚些時候提交類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的上市申請。如果獲得批準(zhǔn)吉利德將建立一個商業(yè)團(tuán)隊。Abrahams在7月18日的一份投資者報告中寫道，Otezla將是吉利德的明智選擇，因為在filgotinib上市后Otezla的推廣費用可能僅需此前的65％。與Galapagos交易前，吉利德還擁有價值約300億美元的現(xiàn)金、現(xiàn)金等價物和有價證券，這意味著即使在Otezla以更高的價格購買之后，它仍然會留下足夠的資金。
而瑞穗證券的分析師Syed并不認(rèn)為吉利德是最有可能的。他在7月17日的一份報告中指出，吉利德為收購細(xì)胞治療公司Kite Pharma支付了120億美元。Syed認(rèn)為安進(jìn)作為Otezla收購者更有意義，因為它有銷售Enbrel（依那西普）的經(jīng)驗，在該藥物的專利到期的情況下需要新的抗炎產(chǎn)品。安進(jìn)還擁有價值260億美元的現(xiàn)金。
Syed和Bernstein的分析師Ronny Gal都將強(qiáng)生列為潛在的購買者。強(qiáng)生建立了價值130億美元的免疫業(yè)務(wù)，其中包括Tremfya（guselkumab），Simponi（golimumab）和Stelara（ustekinumab），每種都是包含銀屑病或銀屑病關(guān)節(jié)炎適應(yīng)癥的注射療法，能與口服的Otezla形成互補(bǔ)。Syed還將禮來和健能隆列為潛在購買者。瑞士信貸的分析師Vamil Divan則列出了艾伯維、強(qiáng)生和禮來。對于這些公司也可能面臨來自FTC在壟斷方面的監(jiān)管壓力，Gal認(rèn)為FTC不大可能限制該領(lǐng)域非主導(dǎo)份額的公司，或僅有注射劑產(chǎn)品的公司，亦或是僅有在研產(chǎn)品的公司。
但Gal則對Otezla的價格預(yù)估僅有54億美金，主要基于知識產(chǎn)權(quán)問題。Celgene此前稱Otezla在美國的專利保護(hù)到2028年，在歐洲到2024年。Gal在上周一的一份報告中指出，針對Otezla大部分專利都將于2023年9月到期。有一項2034年到期的專利涉及其在銀屑病關(guān)節(jié)炎中的使用，可被繞過，因為它是由Hatch-Waxman所謂的“第VIII部分聲明”所涵蓋的一小部分，其他仿制藥可以通過剝離被保護(hù)的適應(yīng)癥而尋求批準(zhǔn)。主要爭議在于一項涵蓋“optically pure” Otezla的專利，該專利將于2028年8月到期。其他分析師據(jù)此專利將Oteza的市場獨占期計算至2028年，但Gal認(rèn)為2028專利“必須被視為可疑，因為組合物專利更早到期，約20個仿制藥挑戰(zhàn)了這項專利。“
總的來看，該產(chǎn)品已在銀屑病有較好的市場表現(xiàn)和增長趨勢，但在自身免疫疾病領(lǐng)域后續(xù)不會再有大的適應(yīng)癥獲批，且可能面臨專利提早到期的問題。就在3天前FDA給予Amneal公司的Otezla仿制藥臨時批準(zhǔn)，表明該公司產(chǎn)品已滿足上市批準(zhǔn)要求，但需要等到專利糾紛解決后才能獲得完全上市許可。護(hù)城墻還沒倒，圍兵已候在城外。盡管百億有點懸，還是希望土豪公司抓緊出手，助Otezla賣個好價錢。
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