隨著化療藥物的研發(fā)，蒽環(huán)崛起，紫杉風(fēng)靡，多項(xiàng)臨床試驗(yàn)證實(shí)化療是乳腺癌治療的基礎(chǔ)。蒽環(huán)紫杉之后20年，化療領(lǐng)域鮮見單藥OS獲益的藥物，且蒽環(huán)紫杉應(yīng)用后化療方案如何選擇亦無(wú)明確標(biāo)準(zhǔn)。作用機(jī)制不同于蒽環(huán)、紫杉等化療藥物的微管動(dòng)力學(xué)抑制劑艾立布林（Eribulin）已經(jīng)在美國(guó)、歐洲、日本等全球多個(gè)國(guó)家和地區(qū)獲批用于晚期乳腺癌治療，成為蒽環(huán)、紫杉應(yīng)用后的重要選擇。近期，來(lái)自歐洲的一項(xiàng)大樣本量的相關(guān)真實(shí)世界研究結(jié)果顯示，艾立布林用于HER2 陰性晚期乳腺癌患者二線或以上化療，可以顯著改善PFS 和OS，驗(yàn)證了前瞻性臨床試驗(yàn)的結(jié)果。

       艾立布林在晚期乳腺癌中地位和進(jìn)行真實(shí)世界研究的意義

       晚期乳腺癌雖然可治療，但仍不可治愈，患者中位生存期為3年左右，5年OS率僅約25%。近期，一些臨床研究提示，晚期乳腺癌的生存期有所延長(zhǎng)，但主要是因?yàn)榭笻ER2治療的進(jìn)展以及CDK4/6抑制劑等靶向藥物的應(yīng)用。20年來(lái)，現(xiàn)有蒽環(huán)和紫杉類為基礎(chǔ)的化療幾乎沒有觀察到生存獲益的顯著延長(zhǎng)。近年來(lái)，對(duì)于晚期乳腺癌的治療，隨著靶向藥物和CDK4/6抑制劑的應(yīng)用，一方面直接影響了化療的基石地位；另一方面，晚期患者在輔助或新輔助治療階段已經(jīng)接受過(guò)蒽環(huán)紫杉類化療。因此，晚期乳腺癌的化療，臨床期待新的數(shù)據(jù)。可喜的是，化療領(lǐng)域誕生了一些新的藥物，如艾立布林等，為既往接受過(guò)蒽環(huán)、紫杉類治療的患者帶來(lái)新的治療選擇。

       艾立布林是非紫杉類的微管動(dòng)力學(xué)抑制劑，其作用位點(diǎn)和作用機(jī)制均與紫杉類不同?；谌蛑匾蘑笃贓MBRACE研究，艾立布林已經(jīng)在美國(guó)獲批晚期乳腺癌三線治療，在日本獲批用于晚期乳腺癌晚期一線，在歐洲批用于晚期乳腺癌晚期二線及二線以上的治療。在中國(guó)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中，艾立布林亦進(jìn)行了304研究，與長(zhǎng)春瑞濱進(jìn)行頭對(duì)頭比較。結(jié)果顯示，總體人群中，艾立布林的PFS顯著優(yōu)于長(zhǎng)春瑞濱，艾立布林組客觀緩解率（ORR）、臨床獲益率（CBR）和疾病控制率（DCR）均優(yōu)于長(zhǎng)春瑞濱。

       真實(shí)世界研究可以評(píng)估臨床試驗(yàn)以外特定藥物的療效。盡管艾立布林目前已廣泛用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，但在真實(shí)世界患者中進(jìn)一步評(píng)估其療效和安全性仍非常必要。醫(yī)保局和決策制定者也越來(lái)越關(guān)注藥物獲批后的真實(shí)世界數(shù)據(jù)。中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局近期的政策改革提示，藥品審核過(guò)程中對(duì)海外臨床試驗(yàn)與真實(shí)世界數(shù)據(jù)的接受度將越來(lái)越高。因此，艾立布林在歐洲人群中的真實(shí)世界數(shù)據(jù)對(duì)中國(guó)臨床實(shí)踐具有參考意義。

       解讀法國(guó)真實(shí)世界研究的研究設(shè)計(jì)和主要結(jié)果

       這一真實(shí)世界研究旨在評(píng)估艾立布林用于晚期乳腺癌二線、三線或四線化療的療效。研究篩選了法國(guó)流行病學(xué)策略與醫(yī)學(xué)經(jīng)濟(jì)學(xué)（ESME）晚期乳腺癌數(shù)據(jù)庫(kù)中至少接受過(guò)二線化療的患者，包括在二線、三線和四線化療上接受過(guò)艾立布林（研究人群，艾立布林組）或未接受艾立布林，但接受了其他靜脈或口服化療的患者（對(duì)照人群，其他化療組），要求其他化療組患者在其他治療線數(shù)上未接受過(guò)艾立布林治療，主要研究終點(diǎn)為PFS和OS。ESME 數(shù)據(jù)庫(kù)中共16703例晚期乳腺癌患者，其中經(jīng)過(guò)篩選的14563例患者有明確的HER2、ER和PR狀態(tài)；7412例患者接受過(guò)二線化療。在基線臨床特征對(duì)比上，其他化療組患者同時(shí)接受抗HER2靶向治療的患者比例顯著高于艾立布林組。

       PFS分析顯示，在總體人群中，二線化療上，艾立布林組和其他化療組的PFS無(wú)顯著差異，中位PFS分別為5.06個(gè)月和4.14個(gè)月。但在三線和四線化療上，艾立布林組的PFS顯著優(yōu)于其他化療組。三線化療，兩組的中位PFS分別為4.14 個(gè)月和3.02個(gè)月（P=0.001）；四線化療，兩組的中位PFS分別為3.61個(gè)月和2.53個(gè)月（P=0.010）；多因素分析顯示，三線和四線化療上，兩組的差異仍具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

       OS分析結(jié)果與PFS一致，二線化療上兩組患者OS無(wú)顯著差異，三線或四線化療上，艾立布林組對(duì)比其他化療組，中位OS顯著更優(yōu)：三線化療上，艾立布林組和其他化療組的中位OS分別為11.27 個(gè)月和7.65個(gè)月（P=0.0001）；四線化療上，兩組的中位OS分別為10.91個(gè)月和5.95個(gè)月（P<0.0001）。

       鑒于兩組患者HER2陽(yáng)性乳腺癌接受抗HER2治療比例存在顯著差異，研究者進(jìn)一步評(píng)估了HER2陰性患者中兩組PFS和OS的差異。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在HER2陰性患者中，PFS和OS對(duì)比結(jié)果與總體人群一致。然而，在二線化療上，艾立布林組的PFS和OS亦顯著優(yōu)于其他化療組，PFS結(jié)果顯示，艾立布林組與其他化療組分別為4.57個(gè)月和3.91個(gè)月（P=0.0379），而OS結(jié)果顯示，艾立布林組與其他化療組分別為14.98個(gè)月和10.51個(gè)月（P=0.0113）。這就提示，在總體人群中，兩組的PFS和OS無(wú)顯著差異，可能是因?yàn)镠ER2陽(yáng)性患者中，其他化療組接受抗HER2治療的患者比例更高，這一不平衡性，影響了兩組化療療效的對(duì)比。

       真實(shí)世界研究結(jié)果對(duì)臨床實(shí)踐的啟示

       這一真實(shí)世界研究的數(shù)據(jù)來(lái)自法國(guó)18個(gè)綜合癌癥中心，無(wú)偏倚地納入了所有新發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，反映了真實(shí)世界中的晚期乳腺癌患者隊(duì)列。研究結(jié)果顯示，在這一大樣本量的真實(shí)世界數(shù)據(jù)庫(kù)中，對(duì)于HER2陰性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌，接受艾立布林作為二線、三線或四線化療，相比于其他化療方案，顯示出顯著更優(yōu)的PFS和OS。在總體治療人群中，二線化療上，兩組無(wú)顯著差異，主要是因?yàn)閮山M接受抗HER2治療的患者比例存在顯著不平衡。這一真實(shí)世界研究分析時(shí)采用了非?？茖W(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)姆椒ǎㄟM(jìn)行了多因素分析調(diào)整，傾向性評(píng)分匹配和IPTW模擬（處理權(quán)重的逆概率）。結(jié)果顯示，三種方法的驗(yàn)證性分析和敏感性分析結(jié)果一致，說(shuō)明研究結(jié)果的穩(wěn)健性很好，也進(jìn)一步彰顯了研究證據(jù)的質(zhì)量較高，結(jié)果可靠。

       2018年，一項(xiàng)來(lái)自意大利的真實(shí)世界研究也分析了艾立布林在真實(shí)世界的療效。研究納入意大利39個(gè)癌癥中心接受艾立布林治療的患者，可以進(jìn)行療效評(píng)估的患者共計(jì)532例，其中一半以上的患者既往接受過(guò)二線或三線化療。結(jié)果顯示，艾立布林治療的中位PFS為3.2個(gè)月，中位OS為10.1個(gè)月。這一研究結(jié)果也證實(shí)了艾立布林在真實(shí)世界和臨床實(shí)踐中表現(xiàn)出相當(dāng)?shù)寞熜А?/p>

       兩項(xiàng)真實(shí)世界研究證實(shí)，在晚期乳腺癌整體療效欠佳的背景下，艾立布林單藥化療可以給患者帶來(lái)生存獲益，與關(guān)鍵臨床研究EMBRACE和301的結(jié)果相互印證，再次證實(shí)艾立布林是轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的重要治療策略之一，具有較好的療效。艾立布林已在中國(guó)獲批上市，為蒽環(huán)紫杉治療之后的中國(guó)晚期乳腺癌患者帶來(lái)新的選擇。

       真實(shí)世界證據(jù)與前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)互為補(bǔ)充形成完整而嚴(yán)謹(jǐn)?shù)淖C據(jù)鏈

       與患者使用藥物以及健康狀況有關(guān)的和/或來(lái)源于各種日常醫(yī)療過(guò)程所收集的數(shù)據(jù)稱為真實(shí)世界數(shù)據(jù)。在中國(guó)，真實(shí)世界數(shù)據(jù)來(lái)源包括衛(wèi)生健康系統(tǒng)（HIS）、醫(yī)保系統(tǒng)、自然人群隊(duì)列數(shù)據(jù)庫(kù)、國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)哨點(diǎn)聯(lián)盟等。通過(guò)對(duì)真實(shí)世界數(shù)據(jù)的合理分析獲得的關(guān)于醫(yī)療產(chǎn)品的使用情況和潛在獲益或風(fēng)險(xiǎn)的臨床證據(jù)就是真實(shí)世界證據(jù)。隨著越來(lái)越多真實(shí)世界研究的進(jìn)行，真實(shí)世界證據(jù)也越來(lái)越受到關(guān)注。國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心也開始考慮對(duì)臨床試驗(yàn)不可推行或難以實(shí)施等情形利用真實(shí)世界證據(jù)評(píng)價(jià)藥物有效性和安全性。

       21世紀(jì)是數(shù)據(jù)引導(dǎo)決策的時(shí)代，計(jì)算機(jī)技術(shù)支持的臨床實(shí)踐所產(chǎn)生的大量臨床數(shù)據(jù)為科學(xué)研究奠定了基礎(chǔ)。此外，人工智能的發(fā)展，大數(shù)據(jù)分析方法的應(yīng)用，均給真實(shí)世界研究帶來(lái)了便利。相信未來(lái)，真實(shí)世界研究證據(jù)將越來(lái)越受到關(guān)注。

       臨床試驗(yàn)證實(shí)艾立布林可使不同分型乳腺癌患者全面獲益

       一項(xiàng)單機(jī)構(gòu)、單臂、開放標(biāo)簽Ⅱ期臨床研究顯示，艾立布林+帕妥珠單抗+曲妥珠單抗用于既往紫杉類和曲妥珠單抗治療過(guò)的HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌患者，可延長(zhǎng)中位PFS（42.6個(gè)月；95%CI 20.3~51.9）。且患者耐受性好，可以作為HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌患者的治療新選擇。而前瞻性臨床試驗(yàn)EMBRACE研究和301研究匯總分析顯示，所有亞組患者接受艾立布林治療均有生存獲益。304研究亞組分析顯示，在中國(guó)HER2陰性、三陰性乳腺癌患者中，艾立布林PFS獲益優(yōu)于長(zhǎng)春瑞濱。由此可見，不同分子分型的乳腺癌患者均能從含艾立布林的治療方案中獲益。

       目前，乳腺癌已經(jīng)建立了分子分型治療的模式，對(duì)于HR陽(yáng)性或HER2陽(yáng)性的乳腺癌，內(nèi)分泌治療和抗HER2治療乳腺癌的治療中具有重要作用，但化療仍處于不可或缺的地位。對(duì)于晚期HR陽(yáng)性乳腺癌患者而言，內(nèi)分泌耐藥后或合并內(nèi)臟危象的患者，仍需接受化療；晚期HER2陽(yáng)性乳腺癌，抗HER2治療亦需要聯(lián)合化療使用；而化療目前仍是晚期三陰性乳腺癌的主要治療手段。因此，艾立布林作為全新的化療藥物，經(jīng)研究證實(shí)可以使不同分子分型的乳腺癌患者獲益，將是晚期乳腺癌患者的重要選擇。

       艾立布林的安全性經(jīng)驗(yàn)分享

       目前，艾立布林已經(jīng)在美國(guó)、歐洲、日本獲批上市，用于晚期乳腺癌的治療。國(guó)外臨床實(shí)踐已經(jīng)積累了豐富經(jīng)驗(yàn)，也陸續(xù)報(bào)道了很多真實(shí)世界研究數(shù)據(jù)。結(jié)果均顯示，艾立布林非血液學(xué)**，如脫發(fā)、惡心、嘔吐、腹瀉和手足綜合征等發(fā)生率幾乎都要低于其目前臨床研究對(duì)照組。血液學(xué)**主要是中性粒細(xì)胞減少，據(jù)日本用藥報(bào)道，在艾立布林用藥第15天，在未使用集落細(xì)胞刺激因子的情況下，中性粒細(xì)胞可以出現(xiàn)回升，可能是因?yàn)榘⒉剂謱?duì)骨髓抑制作用并不是特別強(qiáng)，粒系造血能夠自動(dòng)恢復(fù)。在中國(guó)進(jìn)行的304研究也顯示艾立布林與長(zhǎng)春瑞濱不良事件種類與發(fā)生率相近，多數(shù)不良安全事件為Ⅰ~Ⅱ級(jí)，除白細(xì)胞降低和中性粒細(xì)胞降低，其他Ⅲ級(jí)不良事件的發(fā)生率非常低。此外，因?yàn)椴涣际录鸬闹委熤兄?，艾立布林也低于長(zhǎng)春瑞濱。總體而言，艾立布林安全性可控，是聯(lián)合治療比較適合的藥物，患者能夠耐受，希望能夠給患者更好的生活質(zhì)量。