2019年7月19-21日，第14屆 CSCO長白腫瘤高峰論壇如約而至，在美麗的北國春城吉林省長春市盛大召開。來自解放軍第960醫(yī)院的王寶成教授在會議上進行了《腫瘤免疫治療耐藥機制及應對策略》的主題講座。會議期間，就腫瘤免疫治療熱點問題進行專訪。
腫瘤免疫治療耐藥機制
免疫治療如雨后春筍般在中國大地生根發(fā)芽，優(yōu)異的療效使得晚期腫瘤的治療格局發(fā)生了巨大變化。同其他治療一樣，免疫治療不能避免耐藥的出現(xiàn)，而且在整體人群中，存在著很多原發(fā)性耐藥，這也是免疫治療的特點，真正對免疫治療敏感的患者大概只有20～30%。同時隨著時間推移，部分患者在治療過程中還會出現(xiàn)獲得性耐藥，即繼發(fā)耐藥。無論是原發(fā)耐藥還是繼發(fā)耐藥，都會對免疫治療療效產(chǎn)生影響，因此如何應對免疫治療耐藥是臨床中非常迫切需要去解決的問題。
免疫治療耐藥與傳統(tǒng)化療藥物耐藥在機制上是完全不同的?；熕幬锬退幹饕怯捎诩毎ど系亩嗨幠退帲∕DR）基因編碼的蛋白能夠?qū)⑦M入細胞的化療藥物泵出細胞外，從而產(chǎn)生耐藥。免疫治療耐藥是腫瘤、免疫細胞以及腫瘤微環(huán)境的綜合作用，基因突變、抗原缺失、藥物結(jié)構(gòu)等變化都會導致耐藥，機理相當復雜，克服耐藥難度比較大。因此在臨床實踐中要發(fā)現(xiàn)免疫治療優(yōu)勢人群，準確用藥，此外要適當聯(lián)合用藥，包括與不同機理的免疫藥物、靶向治療藥物、檢查點激動、代謝調(diào)節(jié)劑、表型修飾劑等進行聯(lián)合，當然目前更常見的是與放療或化療的聯(lián)合。通過聯(lián)合治療，以避免耐藥發(fā)生或逆轉(zhuǎn)耐藥。同時還可進行藥物濃度測定及時發(fā)現(xiàn)耐藥，極早采取措施。
免疫治療耐藥應對策略
免疫治療耐藥的應對策略包括如下：第一，通過生物標記物的檢測，篩選出免疫治療的非優(yōu)勢人群，同時對于敏感人群，要按照敏感程度分級，從而決定是單獨免疫治療還是聯(lián)合治療；第二，適當?shù)販y定藥物濃度，及時發(fā)現(xiàn)耐藥，采取有效措施逆轉(zhuǎn)耐藥；第三，免疫治療出現(xiàn)2級以上毒副反應時需使用糖皮質(zhì)激素治療，而糖皮質(zhì)激素屬于免疫抑制劑，其應用可能會很大程度上促進耐藥發(fā)生，因此激素使用一定要把握好適應證、時機以及用量；第四，腫瘤患者合并感染很常見，如果長時間大劑量使用廣譜抗菌素，會影響腸道菌群，從而影響免疫治療，這在臨床實踐中也必需注意。
免疫治療不良反應的管控
免疫治療相較放化療以及靶向治療而言，毒副反應較輕微，特別是3/4級毒副反應發(fā)生比例比較低。盡管如此，臨床中還是有部分患者會出現(xiàn)比較嚴重的毒副反應，甚至是致死性的毒副反應，因此對于免疫治療的毒副反應絕不可小覷。如何防止毒副反應的出現(xiàn)或極早發(fā)現(xiàn)控制毒副反應也是有相應的原則可供參考：首先要進行篩查，對患者身體狀況進行預估，如果患者狀況很差并伴隨其它基礎(chǔ)病時，應警惕用藥后可能發(fā)生比較嚴重的毒副反應；第二要進行檢測，有些指標可以提示患者不適合免疫治療，會發(fā)生很嚴重的毒副反應，如肺癌EGFR突變，ROS1突變，ALK融合等，不但可能發(fā)生嚴重毒副反應，甚至可能出現(xiàn)超進展；第三要進行觀察，患者用藥后要密切觀察，及時發(fā)現(xiàn)毒副反應并果斷采取相應的措施，如減量、停藥、使用糖皮質(zhì)激素等；最后要進行反饋記錄。只有認真進行每一個環(huán)節(jié)才能程度極早發(fā)現(xiàn)毒副反應、治療毒副反應、甚至是預防毒副反應。
免疫治療假性進展的鑒別
免疫治療假性進展的鑒別是臨床實踐中的困惑之一，治療過程中出現(xiàn)假性進展或真進展，單從影像學上很難區(qū)分。假性進展是免疫治療的特點，是治療后由于免疫調(diào)控作用，大量激活的T淋巴細胞浸潤到腫瘤組織中，同時還伴有體液潴留等，從而造成腫瘤增大的假象，實際真正的腫瘤組織是縮小的。假性進展時患者的主觀感覺和真正腫瘤進展時是有區(qū)別的，假性進展患者自我感覺并不嚴重。此外進一步觀察會發(fā)現(xiàn)，假性進展到一定程度后腫瘤會慢慢縮小，而真正進展是不可逆的，如果有條件應進行活檢穿刺，因為病理學診斷是最有力的證據(jù)。免疫治療評估療效時采用的是修訂后的免疫治療相關(guān)RECIST標準，其中未經(jīng)驗證的進展，經(jīng)過一段時間后腫瘤縮小，則是假性進展真療效，如果繼續(xù)一段時間治療后腫瘤繼續(xù)增大，病灶增多，那就是真進展，此時需要停藥。
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