研究發(fā)現(xiàn)PARP抑制劑抗癌新機理

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來源：藥明康德

2019-07-25

今日，德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心（UT Southwestern）的研究人員發(fā)現(xiàn)的一種新的分子機制表明，目前一些用于治療不到10%的乳腺癌患者的PARP抑制劑可以用于治療更廣泛的癌癥類型，包括卵巢癌和前列腺癌。

今日，德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心（UT Southwestern）的研究人員發(fā)現(xiàn)的一種新的分子機制表明，目前一些用于治療不到10%的乳腺癌患者的PARP抑制劑可以用于治療更廣泛的癌癥類型，包括卵巢癌和前列腺癌。這項新研究還發(fā)現(xiàn)了一種潛在的生物標志物，指導(dǎo)在那些患者中可以使用PARP抑制劑抗擊癌癥。這項研究今日在線發(fā)表在Moleular Cell上。

PARP抑制劑是利用“合成致死”原理開發(fā)的抗癌藥物。通過抑制PARP介導(dǎo)的DNA損傷修復(fù)機制，在攜帶BRCA基因突變的腫瘤中導(dǎo)致過度DNA損傷的積累，從而引發(fā)細胞死亡。PARP抑制劑可以有效治療乳腺癌和卵巢癌，但是目前它的使用僅限于攜帶BRCA基因突變的小部分患者。但是最新研究表明，它的應(yīng)用范圍可能不局限于攜帶BRCA基因突變的患者。PARP抑制劑除了破壞DNA的修復(fù)外，它還會阻礙核糖體的形成。這是一種細胞器，癌細胞依賴于它們進行爆炸性生長。

這項新研究發(fā)現(xiàn)PARP1蛋白除了具有修復(fù)DNA損傷的功能以外，還能夠幫助維持一種名為DDX21的蛋白在細胞核核仁中的存在和功能。如果PARP1缺失，DDX21會從核仁泄露到細胞核中，阻斷核糖體RNA的轉(zhuǎn)錄。如果抑制PARP1功能，核仁中的DDX21也將滲漏到細胞核中，阻斷核糖體RNA的轉(zhuǎn)錄。核仁中DDX21的高水平表明癌癥可能對PARP抑制劑敏感。

▲這一研究的圖示（圖片來源：參考資料[3]）

“如果你沒有核糖體RNA，你就無法組裝完整的核糖體，沒有核糖體，細胞中的蛋白質(zhì)翻譯水平就會降低，而癌細胞的快速增生依賴于快速大量蛋白質(zhì)合成。”這項研究的負責(zé)人，德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心的W. Lee Kraus博士說。

PARP抑制劑可以起到和PARP1缺失類似的作用，通過抑制蛋白合成來達到抗癌效果。核仁中DDX21的高水平表達可以表明哪些癌癥可能對PARP抑制劑最敏感。

“DDX21還可以幫助確定哪些患者可能對PARP抑制劑有反應(yīng)，我們認為DDX21細胞核中的位置可能是細胞對PARP抑制劑是否有反應(yīng)的重要指標，”Kraus博士補充道：“如果DDX21已經(jīng)離開核仁，分布在整個細胞核中，那么PARP抑制劑可能療效有限。”

下一步，研究人員計劃開展臨床試驗，檢驗這一研究在人類患者中能否獲得驗證。“我們想要做的是將患者分組 ——他們的癌癥在核仁中是否有DDX21？或者它在細胞核中是否更為分散？我們將研究PARP抑制劑在這兩種人群中的治療效果。”Kraus博士說。

參考資料：

[1]New discovery could open up PARP inhibitors to more cancer patients. Retrieved July 24, 2019, from https://www.fiercebiotech.com/research/new-pathway-could-open-up-parp-inhibitors-to-more-patients

[2]UT Southwestern Researchers find evidence a cancer drug may be extended to many more patients. Retrieved July 24, 2019, from https://www.prnewswire.com/news-releases/ut-southwestern-researchers-find-evidence-a-cancer-drug-may-be-extended-to-many-more-patients-300889949.html

[3]Kim et al., (2019).Activation of PARP-1 by snoRNAs Controls Ribosome Biogenesis and Cell Growth via the RNA Helicase DDX21. Molecular Cell,https://doi.org/10.1016/j.molcel.2019.06.020

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