7月16日，NMPA官網(wǎng)公開《國家藥監(jiān)局關(guān)于進一步完善藥品關(guān)聯(lián)審評審批和監(jiān)管工作有關(guān)事宜的公告》（2019年第56號），并公開了2019年版可免登記的產(chǎn)品目錄，規(guī)定了6種類型的已在食品、藥品中長期使用且安全性得到認(rèn)可的藥用輔料可不進行登記。
無論FDA還是中國，原輔包登記本來就不屬于強制，理論上所有輔料都可以免登記，2019年第56號文第一條就開宗明義地講：“因特殊原因無法在平臺登記的原輔包，也可在藥品制劑注冊申請時，由藥品制劑注冊申請人一并提供原輔包研究資料。”
所以這里所謂的“可免登記”，可能是指這些輔料功能簡單，安全風(fēng)險較低，只要符合本目錄中所講的相應(yīng)的《中國藥典》《歐洲藥典》《美國藥典》《日本藥典》《英國藥典》、國家食品標(biāo)準(zhǔn)等要求，制劑注冊審評過程中就基本上沒有問題，可以簡化管理，制劑廠家的供應(yīng)商管理只需要收集營業(yè)執(zhí)照、產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗方法、檢驗報告、質(zhì)量保證協(xié)議、供貨證明資料就可以了。筆者認(rèn)為，實際操作不能如此簡單。
并非“一定不登記”
美國DMF分為5類，其中第Ⅳ類為藥用輔料、著色劑、香料、香精，或生產(chǎn)這些物質(zhì)的原材料。FDA不會獨立地審評DMF，也不會批準(zhǔn)或不批準(zhǔn)DMF。FDA實行DMF的目的有兩個，一是為DMF持有人保密，例如生產(chǎn)工藝；二是允許FDA審評人員在審評藥品的IND、NDA/ANDA申請、上市后的補充申請時查閱DMF資料以支持該藥品相關(guān)申請。通常，官方藥典、FDA條例對著色劑、直接食品添加劑、間接食品添加劑、食用物質(zhì)的規(guī)定，可被用于檢測標(biāo)準(zhǔn)和安全性的資料。
美國法律不強制要求必須提交DMF文件，提交與否完全由輔料持有人自行決定，但獲得DMF序號的藥用輔料信息會公布在FDA的網(wǎng)站上，有助于產(chǎn)品的推廣，因此，大多數(shù)企業(yè)都主動進行了DMF的申請。
筆者認(rèn)為，既然我國目前實行的輔料登記制度和美國一樣，在登記平臺公布公司信息，且2019年第56號文第11條還規(guī)定，“藥用輔料、藥包材已取消行政許可，平臺登記不收取費用”。這等于是免費作廣告，各輔料企業(yè)又有何理由不登記呢？
符合標(biāo)準(zhǔn)不等于合格
大家知道，質(zhì)量源于設(shè)計，源于生產(chǎn)，檢驗結(jié)果符合標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定不等于質(zhì)量合格?！犊擅獾怯浀漠a(chǎn)品目錄》中，輔料功能確實都比較簡單，但來源還是比較復(fù)雜的，有些輔料使用風(fēng)險未必就很低。如部分植物來源的輔料，生產(chǎn)過程中可能會受到農(nóng)藥污染，儲存過程中可能發(fā)霉產(chǎn)生黃曲霉素，種子可能還是轉(zhuǎn)基因的，其中有些輔料用量還很大，如蔗糖；部分動物來源的輔料，存在瘋牛病風(fēng)險、過敏原風(fēng)險；部分礦物來源的輔料元素雜質(zhì)含量往往很高。而這些通常不是靠終產(chǎn)品檢驗所能控制的，只能通過對生產(chǎn)過程和質(zhì)量控制過程的了解來控制。
以歐盟為例，他們對已有藥典標(biāo)準(zhǔn)的藥用輔料實行CEP認(rèn)證制度。企業(yè)通過獲得CEP證書，證明其產(chǎn)品符合歐洲藥典專論的質(zhì)量要求，表明能夠控制該生產(chǎn)工藝路線中可能引入的所有雜質(zhì)和污染物，而不僅僅按EP專論檢驗符合規(guī)定。
官方標(biāo)準(zhǔn)只是門檻標(biāo)準(zhǔn)
藥典等官方標(biāo)準(zhǔn)只是門檻標(biāo)準(zhǔn)，通常具有以下特點：
1.公開標(biāo)準(zhǔn)和保密標(biāo)準(zhǔn)，即收錄的僅是貨架期標(biāo)準(zhǔn)，企業(yè)放行標(biāo)準(zhǔn)是保密的。
2.技術(shù)分析方法相對保守，必須保證絕大多數(shù)企業(yè)可以檢驗，檢驗成本在可接受范圍內(nèi)。
3.屬于對常規(guī)工藝所生產(chǎn)產(chǎn)品的要求。而我們知道，大多數(shù)輔料和原料藥一樣，生產(chǎn)工藝和質(zhì)量控制過程，不同的企業(yè)個性化很強。
所以，藥品制劑注冊申請人或藥品上市許可持有人絕對不能因為這個目錄就掉以輕心，必須具體了解所有輔料的生產(chǎn)過程和過程控制，并根據(jù)其個性化的生產(chǎn)工藝和過程控制、使用歷史、研發(fā)等過程中取得的知識，根據(jù)質(zhì)量風(fēng)險管理原則，來控制目錄內(nèi)的輔料風(fēng)險，包括制訂內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。畢竟根據(jù)2019年第56號文第4條規(guī)定，“藥品制劑注冊申請人或藥品上市許可持有人對藥品質(zhì)量承擔(dān)主體責(zé)任”。
總之，筆者認(rèn)為，輔料登記本身就不是強制的，進入《可免登記的產(chǎn)品目錄》并不意味著輔料生產(chǎn)企業(yè)就不需要登記，也不意味著只要符合相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)就完事大吉，藥品制劑注冊申請人或藥品上市許可持有人依然應(yīng)該根據(jù)現(xiàn)有的工藝知識，依據(jù)質(zhì)量風(fēng)險管理原則，參考?xì)W盟于2015年3 月21日在2015/C95/02公報中發(fā)布的《關(guān)于對人用藥品中輔料通過正式風(fēng)險評估確定符合恰當(dāng)良好生產(chǎn)規(guī)范的指南》，從質(zhì)量、安全性和功能性方面，輔料生產(chǎn)到制劑應(yīng)用的所有環(huán)節(jié)，評估和控制目錄內(nèi)輔料對制劑所帶來的可能的質(zhì)量風(fēng)險。
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