口腔潰瘍不用愁！新基PDE4抑制劑來解憂

       新基（Celgene）公司宣布，美國FDA已經(jīng)批準(zhǔn)Otezla（apremilast）30毫克，每天兩次（BID），用于治療白塞?。˙eh?et’s Disease）導(dǎo)致的口腔潰瘍。Otezla是一種口服、選擇性磷酸二酯酶4（PDE4）抑制劑，是第一個也是唯一被FDA批準(zhǔn)治療該疾病癥狀的藥物。

       Otezla目前在美國已被批準(zhǔn)用于3個適應(yīng)癥，包括中重度斑塊型銀屑病、活動性銀屑病關(guān)節(jié)炎、白塞病相關(guān)的口腔潰瘍。自從2014年獲得美國FDA的首次批準(zhǔn)以來，Otezla已經(jīng)在美國治療了超過25萬名中重度斑塊型銀屑病或活動性銀屑病關(guān)節(jié)炎患者。

       FDA的批準(zhǔn)是基于隨機(jī)、安慰劑對照、雙盲3期臨床研究RELIEFTM的有效性和安全性結(jié)果，該研究包含207例患有活動性口腔潰瘍的白塞病成年患者，這些患者以前至少接受過一種非生物制劑藥物治療，有望接受全身治療。結(jié)果顯示，Otezla 30mg BID在第12周用視覺模擬評分法（VAS）測量口腔潰瘍疼痛程度時，與安慰劑組相比，比基線下降了42.7點。在第12周，口腔潰瘍完全緩解（無口腔潰瘍）患者的比例在Otezla組為52.9%，安慰劑組為22.3%。在12周的治療階段，在第6周達(dá)到口腔潰瘍完全緩解并且至少6周沒有口腔潰瘍的患者比例在OTEZLA組為29.8% ，在安慰劑組為4.9% 。

       九星閃耀！神經(jīng)痛患者喜迎多重治療選擇

       FDA宣布，批準(zhǔn)輝瑞公司（Pfizer）的重磅止痛藥Lyrica（pregabalin）的首仿藥上市，治療多種疾病導(dǎo)致的神經(jīng)痛。值得一提的是，F(xiàn)DA同時批準(zhǔn)了9家公司Lyrica仿制藥的簡化新藥申請（ANDA）。這意味著使用Lyrica的神經(jīng)痛患者未來將獲得多個治療選擇。

       Lyrica用于緩解神經(jīng)性疼痛，其適用范圍包括：糖尿病周圍神經(jīng)病變導(dǎo)致的神經(jīng)痛、帶狀皰疹后神經(jīng)痛、脊髓損傷相關(guān)神經(jīng)痛、纖維肌痛。作為輔助療法，Lyrica還可以治療成人患者的部分癲癇發(fā)作。

       Lyrica是γ-氨基丁酸（GABA）的類似物，而GABA是人體內(nèi)的一種神經(jīng)遞質(zhì)。Lyrica的潛在作用機(jī)理是：通過結(jié)合并抑制電壓依賴性鈣通道的α2-σ亞基蛋白，減少神經(jīng)末梢的去極化與鈣離子內(nèi)流，進(jìn)而抑制L-谷氨酸等興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。這些興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放與驚厥、疼痛和焦慮相關(guān)。

       CF將添勁敵！Vertex潛在重磅療法有望2020年獲批

       Vertex Pharmaceuticals公司宣布，它向美國FDA提交了由VX-445（elexacaftor）、tezacaftor和ivacaftor三種藥物構(gòu)成的組合療法的新藥申請（NDA），用于治療囊性纖維化（CF）。這一NDA同時尋求優(yōu)先審評資格，如果獲得批準(zhǔn)，F(xiàn)DA對它的審評時間將從標(biāo)準(zhǔn)的12個月縮短至8個月（從NDA提交之日計算）。這款創(chuàng)新療法日前被EvaluatePharma列為10大潛在重磅療法之首。

       ▲CF由CFTR蛋白功能異常造成，影響細(xì)胞的水、氯離子平衡，最終導(dǎo)致肺部等多種器官功能障礙（圖片來源：Vertex官網(wǎng)）

       VX-445是新一代CFTR蛋白矯正劑，它用于恢復(fù)攜帶F508del突變的CFTR蛋白的功能，從而改善CF患者的呼吸功能。Tezacaftor可以通過增加CFTR蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞表面的水平來增強(qiáng)CFTR蛋白功能，而ivacaftor可以通過延長細(xì)胞表面CFTR蛋白的開放時間來提高缺陷型CFTR蛋白的功能。這一三聯(lián)療法曾在2018年5月獲得FDA授予的突破性療法認(rèn)定。

       治療肝癌的曙光！Keytruda組合療法獲FDA突破性療法認(rèn)定

       默沙東（MSD）和衛(wèi)材（Eisai）聯(lián)合宣布，美國FDA已經(jīng)授予Keytruda（pembrolizumab）與Lenvima（lenvatinib）組合療法突破性療法認(rèn)定，用于一線治療不能局部治療的晚期不可切除的肝細(xì)胞癌（HCC）患者。Keytruda是默沙東公司開發(fā)的重磅PD-1抑制劑，而Lenvima是衛(wèi)材公司開發(fā)的口服蛋白激酶抑制劑。這是Keytruda+Lenvima免疫療法組合獲得的第三個突破療法認(rèn)定，基于1b期試驗KEYNOTE-524/Study 116的最新中期結(jié)果。關(guān)于該試驗的中期數(shù)據(jù)的最新分析在2019年美國癌癥研究協(xié)會（AACR）年會上公布。

       默沙東與衛(wèi)材在2018年3月達(dá)成合作，共同拓展Lenvima的適應(yīng)癥范圍，并且探索它與Keytruda聯(lián)用治療一系列癌癥類型的效果。根據(jù)協(xié)議，兩家公司將聯(lián)合啟動新的臨床試驗，評估Lenvima和Keytruda構(gòu)成的組合療法在治療6種不同癌癥（子宮內(nèi)膜癌、非小細(xì)胞肺癌、肝細(xì)胞癌、頭頸癌、膀胱癌和黑色素瘤）中的效果。

       從365到1！艾滋病預(yù)防新療法有望一次用藥一年有效

       默沙東（MSD）公司宣布，治療HIV感染的創(chuàng)新核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶易位抑制劑（NRTTI）islatravir（曾用名MK-8591），在1期臨床試驗中獲得積極結(jié)果。試驗結(jié)果表明，皮下植入的藥物洗脫植入體（drug-eluting implant），能夠維持islatravir的長期釋放，可保持細(xì)胞中藥物濃度高于藥代動力學(xué)閾值長達(dá)一年以上。這意味著這款藥物可能成為一年只用服用一次的艾滋病暴露前預(yù)防（PrEP）療法。目前的預(yù)防療法需要高危人群每天服用預(yù)防性療法，服藥依從性不高會提高他們受到感染的風(fēng)險。

       Islatravir是默沙東開發(fā)的創(chuàng)新NRTTI，臨床前研究表明它能夠通過多種機(jī)制抑制HIV逆轉(zhuǎn)錄酶的功能，它的作用機(jī)制有別于目前獲批的抗HIV療法和傳統(tǒng)的核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NRTIs）。目前默沙東在多項臨床試驗中檢驗它作為單藥PrEP療法和與其它抗病毒療法聯(lián)用治療HIV感染的療效。

       ▲Islatravir（MK-8591）可以用于長期HIV-1治療或預(yù)防治療（圖片來源：默沙東官網(wǎng)）

       在這一1期臨床試驗中，islatravir被裝進(jìn)一個火柴大小的聚合物藥物洗脫植入體。它被皮下植入到健康志愿者的上臂中，在12周之后植入體被摘除。

       通過對外周血中單核細(xì)胞的檢測，研究發(fā)現(xiàn)，植入體能夠持續(xù)12周將細(xì)胞內(nèi)islatravir的濃度保持在藥代動力學(xué)閾值以上。隨后的模擬研究表明，攜帶62毫克islatravir的植入體能夠?qū)⑺幬餄舛染S持12個月，甚至更長。這些初步結(jié)果表明，這一療法可能提供一種一年只需用藥一次的PrEP療法。

       再融1.6億美元！Freenome瞄準(zhǔn)早期癌癥篩查

       Freenome宣布完成1.6億美元的B輪融資，本輪融資由RA Capital和Polaris Partners領(lǐng)投。至此，F(xiàn)reenome已累計完成2.38億美元的融資。將深厚的分子生物學(xué)專長、先進(jìn)的計算生物學(xué)，與機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)相結(jié)合，F(xiàn)reenome旨在開發(fā)簡單而準(zhǔn)確的多組學(xué)血液檢測方法，對早期癌癥進(jìn)行檢測和篩查。

       鑒于癌癥的分子特征存在廣泛的異質(zhì)性，F(xiàn)reenome的多組學(xué)平臺靶向血液中的關(guān)鍵生物信號，對游離DNA（cfDNA）、DNA甲基化水平，以及蛋白生物標(biāo)志物進(jìn)行分析。再與先進(jìn)的計算生物學(xué)和機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)相結(jié)合，對信息進(jìn)行綜合處理，識別與疾病相關(guān)的標(biāo)志物模式，從而提高早期癌癥篩查的準(zhǔn)確性。這一策略結(jié)合了腫瘤和免疫信號等多維視角，而不是僅依賴于簡單的腫瘤標(biāo)記物，以防錯過腫瘤早期的特征。

       ▲Freenome的多組學(xué)血液檢測平臺（圖片來源：Freenome官網(wǎng)）

       Freenome計劃利用這筆資金，進(jìn)行一項CRC早篩檢測的關(guān)鍵驗證性研究，并同時向FDA和美國醫(yī)療保險和醫(yī)療補(bǔ)助服務(wù)中心（CMS）提交其CRC早篩檢測的上市申請。此外，公司計劃進(jìn)一步加強(qiáng)實驗室基礎(chǔ)設(shè)施和軟件系統(tǒng)建設(shè)，以滿足后續(xù)發(fā)展需要。

       非注射型胰高血糖素來了！FDA批準(zhǔn)禮來Baqsimi粉劑

       美國FDA宣布，批準(zhǔn)禮來公司（Eli Lilly and Company）開發(fā)的Baqsimi粉劑上市，作為治療嚴(yán)重低血糖的緊急療法。Baqsimi是一種胰高血糖素從鼻腔噴入的粉劑療法，它是第一款獲得FDA批準(zhǔn)的嚴(yán)重低血糖非注射型緊急療法。

       嚴(yán)重低血糖出現(xiàn)時，患者會出現(xiàn)神志不清，以及需要其它人員進(jìn)行治療的癥狀。通常，嚴(yán)重低血糖出現(xiàn)在需要接受胰島素治療的糖尿病患者身上。Baqsimi獲批治療4歲以上糖尿病患者的嚴(yán)重低血糖。

       注射劑型的胰高血糖素已經(jīng)在美國獲批幾十年了，Baqsimi治療嚴(yán)重低血糖的療效和安全性在兩項分別包含83和70名成年胰島素患者的臨床研究中得到驗證?；颊咴诔霈F(xiàn)胰島素引發(fā)的低血糖之后，接受一劑Baqsimi，或者一劑胰高血糖素注射。試驗結(jié)果表明，Baqsimi能夠有效提高血糖水平。在一項包含48名4歲以上1型糖尿病患者的兒科研究中，Baqsimi表現(xiàn)出類似的效果。

       超越化療！PD-1/CTLA-4免疫組合療法治療肺癌表現(xiàn)亮眼

       百時美施貴寶（BMS）宣布，PD-1抑制劑Opdivo（nivolumab）與CTLA-4抑制劑Yervoy（ipilimumab）聯(lián)用，在治療腫瘤PD-L1表達(dá)≥1%的非小細(xì)胞肺癌患者（NSCLC）的3期臨床試驗（CheckMate 227）中，達(dá)到了試驗1a部分共同主要終點。該組合療法顯著提高NSCLC患者的總生存期（OS），并且療效優(yōu)于化療。

       Opdivo和Yervoy是BMS開發(fā)的免疫檢查點抑制劑。Opdivo是一款抗PD-1單克隆抗體，而Yervoy是一款抗CTLA-4單克隆抗體。這一雙重檢查點抑制劑組合療法已經(jīng)獲得FDA批準(zhǔn)，一線治療具有中度和高度風(fēng)險的晚期腎細(xì)胞癌患者，以及經(jīng)治MSI-H/dMMR轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者。

       CheckMate 227是第一個證實肺癌患者使用雙重免疫治療組合，與化療相比可以獲得更高總生存期的3期臨床試驗。

       “亮劍”復(fù)發(fā)型多發(fā)性硬化癥！楊森新藥達(dá)到3期臨床終點

       強(qiáng)生集團(tuán)（Johnson & Johnson）旗下楊森公司（Janssen）宣布，治療復(fù)發(fā)型多發(fā)性硬化癥（MS）的在研療法ponesimod，在3期臨床試驗中達(dá)到主要終點和多數(shù)次要終點。

       Ponesimod是一款特異性鞘氨醇-1-磷酸受體1（S1P1）調(diào)節(jié)劑。這類藥物能夠通過抑制S1P受體的活性，將淋巴細(xì)胞束縛在淋巴結(jié)中，從而降低循環(huán)淋巴細(xì)胞的數(shù)量。因此，更少炎癥細(xì)胞能夠進(jìn)入CNS傷害髓鞘。髓鞘是包圍神經(jīng)的保護(hù)層，在MS患者中受到損傷。S1P受體已經(jīng)成為治療MS的重要靶點，諾華公司（Novartis）的Mayzent和新基公司（Celgene）的ozanimod都靶向這一受體家族。

       名為OPTIMUM的隨機(jī)雙盲，含活性對照的3期優(yōu)越性臨床試驗，旨在比較ponesimod與獲批療法teriflunomide在治療復(fù)發(fā)型MS患者時的療效、安全性和耐受性。這一研究包含1133名患者，療程長達(dá)108周，研究的主要終點為截至研究結(jié)束時的年復(fù)發(fā)率（ARR）。試驗結(jié)果表明，ponesimod與teriflunomide相比，達(dá)到了試驗的主要終點。

       楊森公司表示，從OPTIMUM研究獲得的數(shù)據(jù)將成為向美國FDA和歐盟EMA遞交監(jiān)管申請的基礎(chǔ)，該公司預(yù)計在今年晚些時候遞交監(jiān)管申請。

       補(bǔ)鐵有新招！FDA批準(zhǔn)Feraccru上市申請

       Shield Therapeutics宣布，F(xiàn)DA批準(zhǔn)其創(chuàng)新補(bǔ)鐵藥物Feraccru的上市申請，用于治療成年鐵缺乏癥（iron deficiency）患者。Feraccru在美國的商品名將為Accrufer。

       不同于鐵鹽化合物，Accrufer的活性成分是麥芽酚鐵（ferric maltol），一種非鐵鹽、穩(wěn)定的新型化合物。Accrufer具有不同的吸收機(jī)制，其含有的鐵元素可以被腸道細(xì)胞吸收并且僅吸收所需要的鐵量。對于對基于鐵鹽的補(bǔ)鐵藥物不耐受的患者，Accrufer是理想的替代療法。此前，Accrufer已經(jīng)在歐盟獲得批準(zhǔn)上市用于治療鐵缺乏癥，并在瑞士獲批治療IBD相關(guān)的缺鐵性貧血。此外，在AEGIS-H2H臨床試驗中，Accrufer與靜脈輸液補(bǔ)鐵療法相比，達(dá)到非劣效性標(biāo)準(zhǔn)。這意味著，缺鐵性貧血患者可能無須使用靜脈輸液補(bǔ)鐵療法，Accrufer有望改變對這些患者的治療模式。