一、肺癌治療市場情況

       1.肺癌的發(fā)病率，5年生存率僅高于胰 腺癌、肝癌

       肺癌是我國前10位惡性腫瘤的頭號(hào)殺手。據(jù)首都醫(yī)科大學(xué)權(quán)威統(tǒng)計(jì)，2017年，中國肺癌發(fā)病率達(dá)到80萬，死亡人數(shù)近七十萬，占所有癌癥死亡人數(shù)的四分之一。預(yù)計(jì)到2025年，我國每年死因是肺癌的人數(shù)達(dá)到100萬人。

      中美兩國腫瘤5年生存率對比

       2.非小細(xì)胞肺癌占肺癌的近80%

       肺癌的組織病理學(xué)分類復(fù)雜，根據(jù)WHO2015版分類標(biāo)準(zhǔn)，肺癌可分為腺癌、鱗癌、小細(xì)胞癌等，其中小細(xì)胞癌除外的亞型由于特點(diǎn)及治療方法存在共性，統(tǒng)稱為非小細(xì)胞癌（NSCLC）。

        中國肺癌患者病理分型（WHO2015版）

       3.肺癌治療方法多樣

       根據(jù)疾病情況的不同，肺癌治療手段不同，治療方法差別大。目前，NSCLC治療手段主要包括手術(shù)、放療、化療、靶向治療和免疫治療，值得一提的是，近年靶向治療得到了快速發(fā)展。

        非小細(xì)胞肺癌的主要治療手段

       4. NSCLC靶向用藥類型取決于其驅(qū)動(dòng)基因

       目前，NCCN推薦檢測的關(guān)于NSCLC驅(qū)動(dòng)基因主要包括：EGFR突變、ALK重排、ROS1重排、BRAF突變和PD-1受體表達(dá)水平。其他HER2、MET和RET1等基因正在研究中。

        非小細(xì)胞肺癌的驅(qū)動(dòng)基因

       5.NSCLC用藥進(jìn)入精準(zhǔn)治療階段，EGFR-TKI和ALK市場空間較高

       根據(jù)參考文獻(xiàn)報(bào)道，2017年我國新發(fā)肺癌80萬。按實(shí)際情況，確診時(shí)為早期肺癌的患者中約50%由于多種原因可進(jìn)展為晚期，由此估算，我國晚期肺癌新發(fā)病例約56萬人（包含早期確診而進(jìn)展為晚期的8萬患者）。其中肺癌類型為EGFR、ALK、ROS1和BRAF的患者占比較多，占42%、5%和1.5%，見圖2。

        我國NSCLC肺癌類型分布情況 

       本文就肺癌類型為EGFR、ALK和ROS1的患者進(jìn)行EGFR-TKI和ALK市場空間分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，EGFR-TKI市場空間達(dá)206億元，ALK市場空間達(dá)76.4億元。

       二、非小細(xì)胞肺癌晚期治療藥物情況

       目前，非小細(xì)胞肺癌晚期治療藥物主要以小分子靶向藥為主，靶向藥物主要針對EGFR、ALK兩個(gè)靶點(diǎn)。近5年，免疫治療藥物也逐漸獲批上市。

       由于治療過程中耐藥的出現(xiàn)，小分子靶向藥物不斷更新進(jìn)化，小分子靶向用藥根據(jù)驅(qū)動(dòng)基因類型不斷細(xì)分。

       非小細(xì)胞肺癌小分子靶向藥進(jìn)化路徑 資料來源：根據(jù)公開數(shù)據(jù)整理

        小分子靶向用藥根據(jù)驅(qū)動(dòng)基因類型不斷細(xì)分 資料來源：根據(jù)申萬宏源研究公開數(shù)據(jù)整理

       1. 吉非替尼：我國最早上市的EGFR靶向藥，目前市場競爭劇烈

       吉非替尼一線治療EGFR突變非小細(xì)胞肺癌的客觀緩解率達(dá)67%，即67%接受治療的患者腫瘤縮小30%以上。吉非替尼一線治療的中位無進(jìn)展生存期達(dá)10.9個(gè)月，即50%接受治療的患者腫瘤受控不進(jìn)展10.9個(gè)月以上。

       目前，公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)吉非替尼片品牌構(gòu)成主要為阿斯利康（占92%），其余為齊魯制藥（占8%）。在“4+7”項(xiàng)目中，阿斯利康的吉非替尼片（250mg*10片）以547元中選，降幅為76%，這一價(jià)格是在2016年國家衛(wèi)計(jì)委談判中55%降幅的基礎(chǔ)上再次降價(jià)的。

       齊魯藥業(yè)在非“4+7”更大范圍挽回市場，在浙江、黑龍江、陜西等全國多個(gè)省市大幅下調(diào)吉非替尼片（規(guī)格：0.25g*10片）價(jià)格至498元/盒，此價(jià)格比阿斯利康的中標(biāo)價(jià)還低了49元。

       2019年5月20日，中國生物制藥發(fā)布公告，其附屬公司正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司開發(fā)的抗腫瘤藥「吉非替尼片」已獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局頒發(fā)的藥品注冊批件。

       2.厄洛替尼：EGFR+NSCLC一線用藥

       基于WJOG 5108L試驗(yàn)，吉非替尼和厄洛替尼的中位PFS和總生存時(shí)間分別是6.5和7.5個(gè)月及22.8和24.5個(gè)月。吉非替尼和厄洛替尼的反應(yīng)率分別為45.9%和44.1%。在EGFR突變陽性患者中接受吉非替尼治療的患者對比接受厄洛替尼治療的患者，PFS時(shí)間分別是8.3和10.0月。主要的3、4級**反應(yīng)分別是皮疹（吉非替尼組2.2% vs.厄洛替尼組18.1%）和ALT/AST比值增高（吉非替尼組6.1%/13.0% vs. 厄洛替尼組2.2%/3.3%）。厄洛替尼IC50值，誘導(dǎo)能力最強(qiáng)，療效作用更好。

       3. ?？颂婺幔簢a(chǎn)一代EGFR-TKI創(chuàng)新藥

       ?？颂婺崾秦愡_(dá)藥業(yè)主導(dǎo)開發(fā)的我國首個(gè)小分子靶向抗癌藥，擁有完全自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)，2011年6月獲得新藥證書，打破了進(jìn)口藥在晚期非小細(xì)胞肺癌治療領(lǐng)域的壟斷，成為首個(gè)列入Citeline國際新藥研發(fā)年度報(bào)告的中國創(chuàng)制新藥。

       國內(nèi)埃克替尼和吉非替尼的頭對頭臨床試驗(yàn)評價(jià)了兩組藥物的無進(jìn)展生存期（PFS）、總生存期（OS）、客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP），結(jié)果顯示?？颂婺崤c吉非替尼療效相當(dāng)，不良反應(yīng)更少。

       4. 阿法替尼：與一代吉非替尼、厄洛替尼相比，療效更好

       基于經(jīng)典研究LUX-LUNG7試驗(yàn)，阿法替尼與一代TKI易瑞沙進(jìn)行頭對頭比較與吉非替尼相比，阿法替尼的相對死亡或進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低了27%，阿法替尼與吉非替尼兩組患者2年存活和無進(jìn)展的可能性是前者的兩倍(分別為18%和8%)，PFS為11.0vs10.9顯示出了非劣效性

       基于同一臨床研究系列的LUX-Lung 8。頭對頭對比了阿法替尼與一代TKI厄洛替尼治療一線經(jīng)至少四個(gè)周期鉑類藥物化療的IIIB/IV期鱗狀非小細(xì)胞肺癌。經(jīng)過中位隨訪期為18.4個(gè)月的隨訪過程中，阿法替尼組展現(xiàn)出來的mOS為7.9個(gè)月明顯優(yōu)于厄洛替尼組的6.8個(gè)月。

       不同藥物療效比較情況 

       5. 達(dá)克替尼：2019年5月已獲得我國EGFR一線治療批件

       達(dá)克替尼（Dacomitinib）獲FDA批準(zhǔn)用于EGFR突變一線用藥，相比吉非替尼延長生存期5.5個(gè)月。

       2019年5月15日，EGFR二代藥達(dá)克替尼（dacomitinib，商品名多澤潤）在中國獲批上市，本次中國獲批適應(yīng)癥為單藥用于EGFR敏感突變（19Del或21-L858R）的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的一線治療。正式加入國內(nèi)EGFR戰(zhàn)局。

       達(dá)克替尼組的中位無進(jìn)展生存期為14.7個(gè)月，而吉非替尼組為9.2個(gè)月，達(dá)克替尼組相對于吉非替尼組延長了5.5個(gè)月。

       達(dá)克替尼和吉非替尼生存期隨訪比較情況

       6. 奧西替尼：T790M突變的解決方案

       患者在使用一代TKI治療的8～10個(gè)月后，大都會(huì)產(chǎn)生耐藥現(xiàn)象，原因是發(fā)生了新的突變，這些新的突變中占比的是T790M突變，其他的突變有c-MET擴(kuò)增、HER2突變、下游KRAS或BRAF的激活等，還有部分患者轉(zhuǎn)變?yōu)榱诵〖?xì)胞肺癌。對于60%的T790M突變患者來講，奧西替尼正是解決方案。

       奧西替尼一線治療，療效顯著。AURA研究試驗(yàn)結(jié)果表明，奧西替尼組和化療組的中位數(shù)無進(jìn)展期PFS為10.1個(gè)月VS4.4個(gè)月（如下圖所示），有效率ORR為65% VS 29%，持續(xù)緩解時(shí)間DOR為11個(gè)月 VS 4.2個(gè)月。

       三、小結(jié)

       1. 吉非替尼（阿斯利康）

       2017—2018年市場份額不斷加大，主要是由于其納入醫(yī)保，并且阿斯利康中標(biāo)“4+7”樣本地區(qū)帶量采購。

       2. 吉非替尼（齊魯藥業(yè)）

       齊魯在“4+7”集采中失利，在非“4+7”更大市場進(jìn)行挽回，于是在浙江、黑龍江、陜西等全國多個(gè)省市大幅下調(diào)吉非替尼片（規(guī)格：0.25g*10片）價(jià)格至498元/盒，該價(jià)格比阿斯利康的中標(biāo)價(jià)還低了49元。

       3. 厄洛替尼

       厄洛替尼在我國市場份額相對穩(wěn)定，但在2015年開始出現(xiàn)回落，主要是受貝達(dá)藥業(yè)原研藥埃克替尼的競爭影響，預(yù)計(jì)2019年將繼續(xù)回落。

       4. 埃克替尼

       ?？颂婺岑熜c吉非替尼相當(dāng)，但不良反應(yīng)較少，納入醫(yī)保后，以價(jià)換量，在市場份額是基本保證領(lǐng)先。

       5. 阿法替尼

       2017年2月在中國獲批上市，作為二代EGFR-TKI，不僅抑制EGFR，對HER2也有抑制作用，在國內(nèi)市場有待觀察，但隨著三代奧西替尼上市，市場不樂觀。

       6. 奧西替尼

       2017年3月在中國獲批上市，以推廣T790M耐藥檢測來帶動(dòng)用藥，并且覆蓋一線、二線用藥，市場放量客觀。