Volanesorsen由Ionis Pharmaceuticals及其子公司Akcea Therapeutics研發(fā)，于2019年5月3日獲得歐洲藥物管理局（EMA）批準(zhǔn)上市，商品名為Waylivra®。Waylivra®是一種反義寡核苷酸藥物，獲批作為家族性乳糜微粒血癥綜合征（FCS）成年患者控制飲食之外的輔助療法，這些患者患有遺傳性FCS，并且有高風(fēng)險出現(xiàn)胰 腺炎并發(fā)癥，對飲食控制和甘油三酯降低治療的反應(yīng)不良。這是歐盟批準(zhǔn)的唯一一個可以用于FCS患者的治療藥物，也是全球首個獲批的FCS治療藥物。

       Volanesorsen簡介

       研發(fā)歷程

       2017年07月27日，向 EMA遞交上市申請

       2017年08月31日，volanesorsen向 FDA遞交上市申請

       2017年11月15日，volanesorsen上市申請獲EMA，F(xiàn)DA受理

       2018年08月27日，由于血小板減少風(fēng)險，volanesorsen上市申請遭FDA拒絕

       2019年05月07日，EMA批準(zhǔn)volanesorsen上市申請，用于家族性乳糜微粒血癥綜合征（FCS）成年患者控制飲食之外的輔助療法。

       Volanesorsen的臨床數(shù)據(jù)

       有效性：三項III期臨床試驗（APPROACH、COMPASS、APPROACH OPEN LABEL）是支持volanesorsen上市申請的關(guān)鍵臨床數(shù)據(jù)。

       APPROACH（NCT02211209）試驗是迄今為止在FCS患者群體中開展的規(guī)模的研究，共招募66例FCS患者，1:1入組試驗組和對照組。針對FCS病人的APPROACH試驗顯示，volanesorsen能將患者甘油三酯（TG）水平降低76.5%，安慰劑僅為17.6%，可有效地降低血脂水平, 臨床收益顯著。COMPASS（NCT02300233）試驗?zāi)康氖窃u價volanesorsen在嚴(yán)重高甘油三酯血癥患者中（TG ≥500 mg/dL）的有效性。結(jié)果顯示，volanesorsen同樣能夠顯著降低患者TG水平。APPROACH OPEN LABEL（NCT02658175）試驗仍在進(jìn)行中。該試驗是在前兩項試驗基礎(chǔ)上，重新招募了一批患者，進(jìn)一步評價volanesorsen在FCS患者中的有效性和安全性。

       不良反應(yīng)：最常見的不良反應(yīng)是會引起血小板減少，出血和注射部位的反應(yīng)，如疼痛，腫脹，瘙癢或瘀傷等。

       APOC3靶點(diǎn)概述

       家族性乳糜微粒血癥綜合征（FCS）是一種罕見的遺傳性疾病，由脂蛋白脂肪酶（LPL）功能受損引起，患有FCS的患者可能出現(xiàn)嚴(yán)重的高甘油三酯血癥（HTG）和甘油三酯（TG）誘發(fā)的胰 腺炎風(fēng)險升高。據(jù)估計，全世界約有3000-5000名FCS患者，其中歐洲約有1000名。

       載脂蛋白C-Ⅲ（Apolipoprotein C-III，APOC3）是載脂蛋白C家族中含量最豐富的一類，是一種含有兩個雙親螺旋的小蛋白（79個氨基酸殘基），主要在肝 臟中合成，是血清TG的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。它是一種可交換的載脂蛋白，存在于循環(huán)脂蛋白中，包括高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）和富含甘油三酯的脂蛋白（TRL），如乳糜微粒（CM）和極低密度脂蛋白（VLDL）。APOC3能夠抑制LPL，調(diào)節(jié)血漿TG水平，抑制肝 臟脂肪酶活性，最后促進(jìn)VLDL的肝內(nèi)組裝和分泌。HTG與血漿APOC3水平密切相關(guān)，APOC3能夠調(diào)節(jié)血漿TG，而volanesorsen是一種反義寡核苷酸藥物，通過減少APOC3的產(chǎn)生，達(dá)到治療效果。

       全球上市及臨床在研的APOC3靶點(diǎn)藥物

       目前僅有1個可作用于APOC3靶點(diǎn)的藥物獲批上市。Volanesorsen是全球首個也是唯一一個治療FCS的藥物，該藥能夠獲批上市在FCS治療領(lǐng)域具有里程碑意義。今年5月，美國FDA專家委員會以12:8的投票結(jié)果，支持Ionis Pharmaceuticals及其子公司Akcea 研發(fā)的volanesorsen用于治療家族性乳糜微粒血癥。出乎意外的是，8月27日，F(xiàn)DA發(fā)布了一封完整回應(yīng)函（CRL）,拒絕了volanesorsen的新藥上市申請（NDA、）。就療效而言，volanesorsen能夠有效地降低血脂水平, 臨床收益顯著。但此次遭FDA拒絕批準(zhǔn)上市，可能與其會導(dǎo)致血小板減少風(fēng)險有關(guān)。整合APPROACH和COMPASS兩個關(guān)鍵III期臨床試驗數(shù)據(jù)，我們能夠看出，使用volanesorsen確實會引起血小板減少。在APPROACH試驗中，高達(dá)75%的患者在使用volanesorsen，其血小板計數(shù)低于正常水平（<140000/mm3）。

       AKCEA-APOCIII-LRx是一種GalNAc3綴合的反義寡核苷酸，目前處于治療高甘油三酯血癥的臨床二期試驗階段。最初由Ionis Pharmaceuticals及其子公司 Akcea Therapeutics開發(fā)，之后授權(quán)給了諾華。2017年1月6日，諾華斥資16.6億美元與Ionis旗下的子公司Akcea簽訂了合作項目，共同研發(fā)兩項AKCEA-APO（a）-LRx和AKCEA-APOCIII-LRx兩款心血管藥物，豐富了其心血管產(chǎn)品線。

       反義寡核苷酸概述

       反義寡核苷酸（antisense oligonucleotides，ASO）是指能與特定的DNA、RNA以堿基互補(bǔ)配對的方式結(jié)合，并阻止其轉(zhuǎn)錄與翻譯的人工合成的短核酸片段（反義鏈的片段）。

       反義寡核苷酸作為藥物比常規(guī)藥物的治療有更高的特異性。首先，有關(guān)疾病的靶基因mRNA序列是已知的，因此，設(shè)計、合成特異性的反義核酸比較容易。其次，反義寡核酸與靶基因能通過堿基配對原理發(fā)生特異和有效的結(jié)合，從而調(diào)節(jié)基因的表達(dá)。但是天然的寡核苷酸難以進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，而一旦進(jìn)入又容易被胞內(nèi)核酸酶水解，很難直接用于治療。為此，人們采用藥物化學(xué)的原理和方法，對天然寡核苷酸進(jìn)行化學(xué)修飾，以達(dá)到治療藥物的要求。

       進(jìn)行化學(xué)修飾主要包括三種途徑，第一條途徑是磷酸二酯鍵的修飾，磷原子是核酸酶的主要攻擊位點(diǎn)，修飾后效果顯著。磷的修飾包括硫代、甲基化、氨化、酯化等，尤以硫代磷酸寡核苷酸最為常用。第二條途徑是核糖的化學(xué)修飾，包括α構(gòu)型、1’位取代、2’位取代、3’-3’連接、5’-5’連接等。原理是使核酸酶不能有效識別磷酸二酯鍵。第三條途徑是堿基的化學(xué)修飾，堿基配對是反義核酸特異性識別和結(jié)合的分子基礎(chǔ)，對堿基的修飾必須保持其堿基配對能力，其發(fā)揮特異性抑制基因表達(dá)的關(guān)鍵在于其堿基排列順序，而與易于降解的磷酸和糖環(huán)組成的磷酸二酯鍵骨架無關(guān)。

       Ionis企業(yè)研發(fā)管線

       Ionis作為反義寡核苷酸龍頭企業(yè)，目前其3種已獲批上市的藥物均是采用以核糖為中心的化學(xué)修飾的方式對核糖2’位進(jìn)行了修飾（Volanesorsen、Inotersen、Nusinersen）。此外，還有超過20種藥物進(jìn)入了臨床研究階段,覆蓋神經(jīng)疾病、重大疾病、罕見病、心血管代謝疾病、腎病、癌癥等領(lǐng)域。

       除了上文介紹的用于治療FCS的Volanesorsen藥物，Ionis公司還有另外兩款獲批上市的藥物，分別是用于治療轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白家族性淀粉樣多發(fā)性神經(jīng)病變, 轉(zhuǎn)甲狀腺素運(yùn)載蛋白淀粉樣變性的Inotersen、和治療脊髓性肌萎縮（spinal muscle atrophy，SMA）的Nusinersen。其中Nusinersen（商品名Spinraza）是美國生物技術(shù)巨頭百?。˙iogen）和Ionis公司合作開發(fā)的新藥。今年2月25日，國家藥品監(jiān)督管理局正式批準(zhǔn)了百健和昆泰聯(lián)合提交的Spinraza注射液的上市申請，給國內(nèi)脊髓性肌萎縮患者帶來了有效的治療選擇。

       藥渡觀點(diǎn)

       Volanesorsen是全球首批上市，也是唯一一個治療家族性乳糜微粒血癥綜合征（FCS）的反義寡核苷酸藥物。Volanesorsen和AKCEA-APOCIII-LRx均是由反義寡核苷酸龍頭企業(yè)Ionis及其子公司Akcea研發(fā)的兩款靶向APOC3的小核酸藥物。與以蛋白為靶點(diǎn)的傳統(tǒng)藥物相比，該類藥物具有高特異性、適應(yīng)癥空間廣闊等優(yōu)勢。

       反義寡核苷酸藥物的適應(yīng)癥涵蓋范圍廣，包括神經(jīng)疾病、重大疾病、罕見病、心血管代謝疾病、腎病、癌癥等，其中罕見病是該類藥物應(yīng)用最廣的領(lǐng)域。由于我國人口基數(shù)大，據(jù)估計目前我國罕見病患者已達(dá)2000萬人，其潛在使用人群十分廣闊。但中國罕見病用藥發(fā)展較為緩慢，因此該用藥領(lǐng)域應(yīng)該逐步引起本土企業(yè)的重視。