自2015年2月原國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布《生物類似藥研發(fā)與評價技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》以來，截至目前國內(nèi)已有多個治療用生物制品按生物類似藥申報，并已有產(chǎn)品獲準(zhǔn)上市。隨著國內(nèi)生物類似藥研發(fā)的不斷深入，相關(guān)研究單位通過溝通交流咨詢的生物類似藥相關(guān)技術(shù)問題也顯著增多。經(jīng)過系統(tǒng)梳理，現(xiàn)就比較集中和普遍的問題以及我們當(dāng)前的考慮總結(jié)如下：
問題一、生物類似藥的適用范圍？
答：適用于結(jié)構(gòu)和功能明確的治療用重組蛋白質(zhì)制品。候選藥物的氨基酸序列原則上應(yīng)與參照藥相同。建議使用與參照藥類似的宿主細(xì)胞和表達(dá)體系，因為不同的細(xì)胞類型會影響翻譯后修飾的模式，如糖基化等。
如果使用不同于參照藥的表達(dá)體系，需進(jìn)行充分的藥學(xué)比對研究證明所表達(dá)的蛋白具有相同的氨基酸序列、相當(dāng)?shù)母呒壗Y(jié)構(gòu)和翻譯后修飾以及生物學(xué)活性；如果生物類似藥候選藥與參照藥進(jìn)行藥學(xué)比較后，發(fā)現(xiàn)二者之間翻譯后修飾程度和類型上有差異，還須對安全性和有效性潛在的影響進(jìn)行論證。如果候選藥采用新的表達(dá)系統(tǒng)，通常會增加糖基化模式的差異和新的工藝相關(guān)雜質(zhì)，還應(yīng)考慮對臨床免疫原性的影響問題。
問題二、生物類似藥的整體研發(fā)策略？
答：類似藥研發(fā)的總體思路是以比對試驗證明其與參照藥的相似性為基礎(chǔ)，支持其安全、有效和質(zhì)量可控。應(yīng)采用逐步遞進(jìn)的順序，分階段開展藥學(xué)、非臨床、臨床比對試驗。
完成前期藥學(xué)和非臨床比對研究后，建議申辦方與中心開展pre-IND溝通交流，明確后續(xù)的研究內(nèi)容和研究設(shè)計。建議臨床研究階段應(yīng)先進(jìn)行PK比對研究，在完成PK研究后建議與中心進(jìn)行溝通交流，經(jīng)初步評估具有PK等效性后，再開展頭對頭的療效和安全性比對研究。
問題三、參照藥的選擇和來源？
答：參照藥應(yīng)選擇在國內(nèi)上市銷售的原研藥，研發(fā)過程中各階段所使用的參照藥，應(yīng)盡可能使用相同產(chǎn)地來源的產(chǎn)品。
對不能通過商業(yè)途徑在國內(nèi)獲得的，可以考慮其他合適的途徑，但應(yīng)增加不同來源參照藥的橋接比對研究或提供不同來源參照藥之間可比的證據(jù)，同時關(guān)注原液的來源。
申請人應(yīng)盡可能選擇已在我國獲批進(jìn)口注冊或臨床試驗的原研藥作為生物類似藥臨床試驗用參照藥。為保護(hù)受試者安全，對申請人擬選擇與在我國獲批進(jìn)口注冊或臨床試驗產(chǎn)地不一致的同一企業(yè)的原研藥品作為參照藥的，在臨床試驗開始前，應(yīng)提供不同產(chǎn)地原研藥之間可比的證據(jù)或按照我國藥品監(jiān)管部門關(guān)于生物類似藥研究與評價的相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則要求，開展不同產(chǎn)地原研藥品的比對研究并證明二者可比后，以補充申請方式提交國家藥監(jiān)局藥品審評中心。待國家藥監(jiān)局藥品審評中心審評認(rèn)可后，申請人方可將未獲批產(chǎn)地的原研藥用于臨床試驗。申請人在研發(fā)的各個階段開展相似性比較研究所選擇的參照藥應(yīng)為同一產(chǎn)地產(chǎn)品。
問題四、免疫原性比對試驗的一般考慮？
答：建議申辦方在所有臨床研究（包括人體PK或PD研究）中收集全部受試者免疫原性的數(shù)據(jù)。
根據(jù)不同產(chǎn)品的免疫原性特征設(shè)定合理的取樣時間點和隨訪期限，需考慮療程的持續(xù)時間、制劑藥代動力學(xué)特征以及體液免疫反應(yīng)的發(fā)生時間等因素。建議結(jié)合具體品種與CDE進(jìn)行討論。
生物類似藥和參照藥間任何的免疫應(yīng)答差異都應(yīng)引起重視，并結(jié)合具體情況分析導(dǎo)致差異的原因、對有效性及安全性的影響等。
問題五、如何確定生物類似藥臨床比對研究的等效性界值？
答：生物類似藥臨床療效比較研究中，需要合理選擇比值或差值作為主要終點指標(biāo)的效應(yīng)量。等效性界值一般基于原研產(chǎn)品療效的置信區(qū)間進(jìn)行估算，并結(jié)合臨床意義進(jìn)行確定。原研產(chǎn)品的療效通常依據(jù)于原研產(chǎn)品與標(biāo)準(zhǔn)治療（或安慰劑）隨機對照優(yōu)效性研究的Meta分析結(jié)果。納入Meta分析文獻(xiàn)的選擇、分析結(jié)果的利用等需要綜合考慮目標(biāo)適應(yīng)癥國內(nèi)外臨床實踐、種族差異、樣本量可行性等因素。
問題六、生物類似藥適應(yīng)癥的外推需考慮那些方面？
答：參照藥已在國內(nèi)獲批多個適應(yīng)癥的，如果候選藥通過比對研究證實了與參照藥臨床相似，可以考慮外推至參照藥的其他適應(yīng)癥。適應(yīng)癥外推需根據(jù)品種特點和相似性研究數(shù)據(jù)的充分性個案化考慮。
外推的適應(yīng)癥，應(yīng)當(dāng)是臨床相關(guān)的病理機制和/或有關(guān)受體相同，且作用機理以及靶點相同的；臨床比對試驗中，選擇了合適的適應(yīng)癥，并對外推適應(yīng)癥的安全性和免疫原性進(jìn)行了充分的評估。
申請人須提供充分的科學(xué)證據(jù)以支持適應(yīng)癥外推的申請。
問題七、與參照藥進(jìn)口說明書相比，生物類似藥說明書撰寫的注意事項？
答：生物類似藥說明書的撰寫應(yīng)當(dāng)以不影響臨床使用和有利于上市后安全性監(jiān)測為基本考慮。
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