7月31日，根據(jù)新藥研發(fā)監(jiān)測數(shù)據(jù)庫（CPM）顯示，羅氏MDM2-p53抑制劑「Idasanutlin片」的臨床申請獲CDE受理。
p53基因是目前研究最廣泛的腫瘤抑制基因之一，其表達(dá)產(chǎn)物p53蛋白能促使癌細(xì)胞凋亡，從而防止癌變和腫瘤生長，另外還具有幫助細(xì)胞基因修復(fù)缺陷的功能，對人體起到保護作用。
但p53基因經(jīng)常發(fā)生變異，在約50%的人癌細(xì)胞中p53因為變異而導(dǎo)致p53蛋白失活。而其他蛋白與p53的相互作用，也是導(dǎo)致其正常生物功能喪失的主要原因。
MDM2（murine double mimute 2，雙微體2）是p53的一個最重要的抑制因子，當(dāng)兩者結(jié)合的時候，會使p53蛋白降解， 活性降低，抑癌作用減弱。以MDM2-p53為靶點設(shè)計開發(fā)全新機制的抗腫瘤藥物，是當(dāng)下全球腫瘤藥物研發(fā)領(lǐng)域熱點與重點之一。然而由于MDM2-p53蛋白相互作用的特殊性給小分子抑制劑的開發(fā)帶來相當(dāng)大的困難，導(dǎo)致全球該領(lǐng)域的在研藥物屈指可數(shù)。除idasanutlin外，還有安進的AMG-232和諾華的HDM201等。
Idasanutlin（RG7388）是羅氏開發(fā)的全球首個強效口服MDM2蛋白抑制劑。Idasanutlin選擇性結(jié)合在MDM2表面的p53位點，將p53與MDM2隔離起來，導(dǎo)致p53穩(wěn)定后細(xì)胞凋亡程序被激活，從而殺死癌細(xì)胞。
Idasanutlin對人骨肉瘤細(xì)胞（SJSA-1）、人結(jié)腸癌細(xì)胞（HCT-116）和人結(jié)腸腺癌細(xì)胞（RKO）等攜帶野生型p53蛋白的癌細(xì)胞均呈現(xiàn)強抑制活力。Idasanutlin潛在適應(yīng)癥主要有慢性淋巴細(xì)胞白血病、急性淋巴細(xì)胞白血病、急性粒細(xì)胞白血病、多發(fā)性骨髓瘤、黑色素瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、套細(xì)胞淋巴瘤等，這些癌癥的特點是經(jīng)常存在野生型p53，同時MDM2過量表達(dá)。
異種移植模型實驗表明，Idasanutlin聯(lián)用奧濱尤妥珠單抗（Obinutuzumab）能提高對癌細(xì)胞的抵抗力，但不影響奧濱尤妥珠單抗的抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞**作用；Idasanutlin聯(lián)用Venetoclax（CLL）時，其抗癌活性明顯升高，可有效抑制AML細(xì)胞生長和增殖；Idasanutlin與卵巢癌Rucaparib呈現(xiàn)協(xié)同作用，能降低Rucaparib的用量。另外體外實驗還發(fā)現(xiàn)，Idasanutlin對攜帶p53基因的非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞系和兒童神經(jīng)母細(xì)胞瘤也有強效抑制活性。
根據(jù)新藥研發(fā)監(jiān)測數(shù)據(jù)庫（CPM）顯示，Idasanutlin目前共開展了15項臨床研究，其中全球研發(fā)狀態(tài)為聯(lián)合阿糖胞苷治療復(fù)發(fā)或難治性急性髓細(xì)胞白血病（AML）的國際多中心III期臨床（NCT02545283），并預(yù)計今年12月完成。
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值得注意的是，該項研究的主要終點是p53野生型患者的總生存期（OS），次要終點為所有患者的OS。因為Idasanutlin的作用機制取決于p53蛋白，所以對于該試驗來說，將p53野生型患者的OS作為主要終點是很重要的。
復(fù)發(fā)或難治性AML是一種很難被治愈的疾病，其一線補救治療的緩解率會從初始治療的75％下降到40％，二線補救治療的緩解率僅15-20％。
此前在Ib期研究中，研究人員已經(jīng)證明了Idasanutlin與阿糖胞苷聯(lián)合治療的療效并確定了合適的聯(lián)合用藥劑量。經(jīng)過治療后，在75名接受聯(lián)合治療的AML患者中，客觀緩解率（ORR）是33%，完全緩解（CR）29%，中位緩解持續(xù)時間達(dá)6.4個月。
但在Ib期研究中，沒有發(fā)現(xiàn)p53突變與緩解率之間存在顯著的統(tǒng)計學(xué)相關(guān)性，但在該實驗中，有一種研究趨勢表明p53突變狀態(tài)是陰性預(yù)測生物標(biāo)志物。當(dāng)試驗結(jié)果分析僅限于p53野生型患者時，MDM2蛋白表達(dá)與CRc之間存在顯著的相關(guān)性，為以后的實驗奠定了基礎(chǔ)。
另外，由于MDM2-p53類抑制劑為細(xì)胞周期依賴型，只有當(dāng)細(xì)胞經(jīng)歷至少兩個周期后其對細(xì)胞凋亡的誘導(dǎo)作用才漸顯著，而Bcl-2抑制劑可去除這種依賴性，使得細(xì)胞啟動死亡程加快。所有目前，羅氏已開展Idasanutlin與Bcl-2抑制劑Venetoclax聯(lián)合用于復(fù)發(fā)或難治性AML的臨床研究，現(xiàn)已進入II期。
在國內(nèi)，亞盛醫(yī)藥同靶點藥物APG-115早在2017年7月就獲得CDE批準(zhǔn)開展臨床，目前正在中國和美國進行針對 ACC（腺樣囊性腫瘤）和其他肉瘤患者的臨床I期試驗。APG-115 同時正在美國開展與帕博利珠單抗聯(lián)合治療的臨床Ib/II試驗。
6月在2019年ASCO上，亞盛醫(yī)藥公布了APG-115的2項臨床試驗的最新數(shù)據(jù)。
APG-115用于晚期軟組織肉瘤治療的I期研究
初步數(shù)據(jù)顯示，APG-115對MDM2擴增和TP53-WT脂肪肉瘤具有良好的抗腫瘤活性。其安全性和PD效果與其他MDM2抑制劑一致。目前給藥方案的優(yōu)化正在進行中。
APG-115用于晚期實體腫瘤治療的I期研究
APG-115顯示良好的耐受性，未出現(xiàn)不可控的不良事件。試驗通過APG-115作為口服單藥治療晚期實體腫瘤患者的研究，確定了耐受劑量及推薦II期劑量100mg。
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