β-血紅蛋白病，例如鐮狀細(xì)胞?。⊿CD）和β-地中海貧血是非常常見(jiàn)的單基因疾病，由β-珠蛋白基因突變引起，嚴(yán)重危害人類健康。
目前，β-血紅蛋白病的唯一治療方法是同種異體干細(xì)胞移植，但這種療法具有明顯的并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，而且還受到供體可獲得性的限制。干細(xì)胞基因治療的最新進(jìn)展為其他治療方法帶來(lái)了希望，其中一些正在進(jìn)行臨床研究。
2019年7月31日，弗雷德哈欽森癌癥研究中心的研究人員在 Science 子刊 Science Translational Medicine 雜志發(fā)表了題為：Therapeutically relevant engraftment of a CRISPR-Cas9–edited HSC-enriched population with HbF reactivation in nonhuman primates 的研究論文。
該項(xiàng)最新研究使用CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)編輯長(zhǎng)壽命血液干細(xì)胞，刪除了一段通常會(huì)關(guān)閉胎兒血紅蛋白表達(dá)的DNA序列，使紅細(xì)胞持續(xù)產(chǎn)生高水平的胎兒血紅蛋白，逆轉(zhuǎn)了幾種血液疾病(包括鐮狀細(xì)胞病和地中海貧血)的臨床癥狀。
這是首次專門編輯成人血液干細(xì)胞的一個(gè)特殊細(xì)胞群的基因。成人血液干細(xì)胞是血液和免疫系統(tǒng)中所有細(xì)胞的來(lái)源。研究表明，靶向干細(xì)胞的有效修飾可以降低血液病和其他疾病的基因編輯治療的成本，同時(shí)降低可能發(fā)生的不良影響的風(fēng)險(xiǎn)。
在這項(xiàng)臨床前研究中，研究人員選擇了一種與鐮狀細(xì)胞病和β-地中海貧血相關(guān)的基因。其他研究表明，通過(guò)重新激活一種血紅蛋白，可以逆轉(zhuǎn)這些癥狀。這種血紅蛋白在胎兒發(fā)育過(guò)程中起作用，但在我們一歲生日時(shí)就被關(guān)閉了。因此，胎兒血紅蛋白(HbF)的活化正被作為血紅蛋白病的治療策略。
該研究中，研究人員使用非人類靈長(zhǎng)類動(dòng)物(NHP)自體移植模型，利用造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞(HSPCs)的基因編輯，評(píng)估該方法對(duì)血紅蛋白病的治療潛力。這個(gè)臨床前模型密切復(fù)制了人類干細(xì)胞移植的參數(shù)(造血恢復(fù)動(dòng)力學(xué)、免疫表型標(biāo)記物、細(xì)胞因子間的交叉反應(yīng)性等)，并提供了一個(gè)監(jiān)測(cè)長(zhǎng)期移植和外周血血紅蛋白(PB)生成的機(jī)會(huì)。利用該模型，研究人員確定了一個(gè)造血干細(xì)胞(HSC)富集的靶細(xì)胞群(CD34+CD90+CD45RA-)，該細(xì)胞群是快速、短期和持久的多系造血重建所必需的。
研究人員證明了1）移植后，CRISPR-Cas9編輯的非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞可復(fù)制和穩(wěn)定植入1年以上，2）胎兒血紅蛋白的持續(xù)性活化與體內(nèi)的編輯程度相關(guān)，3）通過(guò)靶向富含HSC的CD34+ CD90+ CD45RA-群體，靶細(xì)胞數(shù)量減少10倍以上。這些結(jié)果表明，CRISPR-Cas9編輯的造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞可以在大動(dòng)物模型中穩(wěn)定植入，移植1年后，在外周血中可以檢測(cè)到超過(guò)25%的編輯頻率。這些發(fā)現(xiàn)應(yīng)有助于促進(jìn)基于造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞的血紅蛋白病和其他遺傳疾病編輯方法的臨床轉(zhuǎn)化。
“通過(guò)證明如何對(duì)這組經(jīng)過(guò)挑選的細(xì)胞進(jìn)行有效的編輯，我們希望能將同樣的方法用于治療艾滋病和某些癌癥等疾病。針對(duì)這部分干細(xì)胞可能會(huì)幫助數(shù)百萬(wàn)血液疾病患者。”通訊作者Hans-Peter Kiem博士說(shuō)道。
“這種方法不僅能夠有效地編輯細(xì)胞，還展示了它們?cè)诟咚缴系母咝б浦?，這給了我們很大的希望，我們可以把它轉(zhuǎn)化為一種有效的治療人類的方法。”“20%含有胎兒血紅蛋白的紅細(xì)胞——我們用這種方法觀察到的——將接近足以逆轉(zhuǎn)鐮狀細(xì)胞病癥狀的水平。”
“由于CRISPR技術(shù)仍處于早期開發(fā)階段，證明我們的方法是安全的非常重要。我們?cè)诰庉嬤^(guò)的細(xì)胞中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)有害的靶外突變，我們目前正在進(jìn)行長(zhǎng)期的跟蹤研究，以證實(shí)沒(méi)有任何不希望看到的影響。”第一作者Olivier Humbert博士說(shuō)。
這是科學(xué)家首次專門編輯一小部分血細(xì)胞的研究，Kiem的團(tuán)隊(duì)在2017年發(fā)現(xiàn)這些血細(xì)胞只負(fù)責(zé)整個(gè)血液和免疫系統(tǒng)的再生。他的團(tuán)隊(duì)將這組被挑選出來(lái)的細(xì)胞區(qū)分為CD90細(xì)胞，CD90細(xì)胞是以一種蛋白質(zhì)標(biāo)記物命名的，這種標(biāo)記物將它們與其他血液干細(xì)胞(另一種蛋白質(zhì)標(biāo)記物CD34所知)區(qū)分開來(lái)。
這種干細(xì)胞群的自我更新特性使它們成為一種強(qiáng)大的潛在基因治療候選者，因?yàn)樗鼈兛梢蚤L(zhǎng)期產(chǎn)生這些轉(zhuǎn)基因血細(xì)胞，從而可以終生治愈疾病。由于它們僅占所有血液干細(xì)胞的5％，因此使用基因編輯機(jī)器對(duì)其進(jìn)行定位將需要更少的供應(yīng)并且可能成本更低。
合作咨詢
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2024 上海博華國(guó)際展覽有限公司版權(quán)所有（保留一切權(quán)利）
滬ICP備05034851號(hào)-57
