還有多少人記得四年前的7.22？

       我不是說這個(gè)日子，而是當(dāng)時(shí)那種風(fēng)暴襲來的風(fēng)雨飄搖感?，F(xiàn)在你們?cè)傧肫饋頃?huì)是種什么感覺呢？是惆悵，遺憾，感謝還是什么？

       2015年7月22日，那是個(gè)周三，原國(guó)家食藥總局發(fā)出臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)核查公告（2015年第117號(hào)），組織對(duì)已申報(bào)生產(chǎn)或進(jìn)口的待審藥品開展臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)核查工作。當(dāng)年8月，藥監(jiān)局主要領(lǐng)導(dǎo)在系統(tǒng)內(nèi)電視電話會(huì)議發(fā)言，藥物臨床試驗(yàn)中的問題比較嚴(yán)重，不規(guī)范、不完整的問題非常普遍，不可靠、不真實(shí)、弄虛作假的問題確實(shí)存在，已經(jīng)嚴(yán)重影響了藥品審評(píng)審批的正常進(jìn)行。

       117號(hào)公告要求1622個(gè)臨床試驗(yàn)項(xiàng)目自查，如有問題主動(dòng)撤回。如果在規(guī)定時(shí)間沒有提交報(bào)告或撤回的，總局將進(jìn)行飛行檢查，一旦查出問題，“3年內(nèi)不受理其申請(qǐng)”“吊銷藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的資格”“列入黑名單”。

       之前那位發(fā)言的領(lǐng)導(dǎo)還強(qiáng)調(diào)，藥物臨床試驗(yàn)中的問題嚴(yán)重破壞了審評(píng)審批的正常秩序，做好這次對(duì)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)自查核查工作，對(duì)今后我國(guó)藥物研發(fā)和創(chuàng)新會(huì)起到非常積極的作用，對(duì)產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)型升級(jí)、公眾用藥保障等帶來很好的影響。

       臨床試驗(yàn)項(xiàng)目的核查以前不是沒有過，一開始，大家沒覺得有多嚴(yán)重。“大不了改改再交”。還有人評(píng)論，這不過是“快刀斬亂麻”的一時(shí)之技，用不了太擔(dān)心。

       第一個(gè)月，申請(qǐng)人撤回的品種只占到1622種的20%，大家左顧右盼希望這陣風(fēng)早點(diǎn)過去。

       2015年8月28日，《國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)自查情況的公告》發(fā)布，共有1094個(gè)品種提交了自查資料，317個(gè)產(chǎn)品撤回，193個(gè)產(chǎn)品申請(qǐng)臨床試驗(yàn)豁免。

       但很快，有人覺得不對(duì)勁了。

       8月之后，原CFDA先后發(fā)布了多個(gè)不予批準(zhǔn)的公告，包括《關(guān)于8家企業(yè)11個(gè)藥品注冊(cè)申請(qǐng)不予批準(zhǔn)的公告》（2015年第229號(hào)）、《關(guān)于14家企業(yè)13個(gè)藥品注冊(cè)申請(qǐng)不予批準(zhǔn)的公告》（2015年第260號(hào)）、《關(guān)于7家企業(yè)6個(gè)藥品注冊(cè)申請(qǐng)不予批準(zhǔn)的公告》（2016年第92號(hào)）。一下發(fā)布了30個(gè)不予批準(zhǔn)的注冊(cè)申請(qǐng)。

       大家害怕的并不是藥品注冊(cè)申請(qǐng)不予批準(zhǔn)的處罰，而是食藥總局的“三年禁令”。要知道當(dāng)時(shí)CFDA規(guī)定對(duì)核查中發(fā)現(xiàn)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)真實(shí)性存在問題的相關(guān)申請(qǐng)人，3 年內(nèi)不受理其申請(qǐng)。

       企業(yè)大規(guī)模注冊(cè)申請(qǐng)撤回潮就此開始。

       9月24日食藥總局聯(lián)合衛(wèi)計(jì)委、總后勤部衛(wèi)生部發(fā)出關(guān)于開展藥物臨床實(shí)驗(yàn)機(jī)構(gòu)自查的公告（2015年第197號(hào)）[ 2015年9月24日國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局 國(guó)家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì) 中國(guó)人民解放軍總后勤部衛(wèi)生部關(guān)于開展藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)自查的公告（2015年第197號(hào)）]，要求藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)配合藥品注冊(cè)申請(qǐng)人做好臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)自查工作，進(jìn)一步加大了自查核查的工作的力度。

       接下來的10月15日、11月6日CFDA陸續(xù)發(fā)出210號(hào)、222號(hào)公告，公布撤回注冊(cè)申請(qǐng)的18個(gè)品種和對(duì)應(yīng)企業(yè)的名稱。

       后來，這次事件變成了醫(yī)藥界有名的“722慘案”。歷史上的慘案，無外乎是血洗、侵略和掠奪幾種。但722不同，它以一種看似殘酷、兇狠的手法，將中國(guó)漏洞百出的藥品監(jiān)管體系徹底地暴露在世人面前。而揭開滿目瘡痍的正是監(jiān)管者自己。

       享有醫(yī)藥健康是公民的基本權(quán)利，政府理所應(yīng)當(dāng)為這種權(quán)利提供保障，有所付出，但不是所有的政府機(jī)構(gòu)都有這樣的勇氣來“革自己的命”。

       自查之后便是自上而下的核查。2015年11月10日，食藥總局發(fā)布藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)現(xiàn)場(chǎng)核查要點(diǎn)的公告（2015年第228號(hào)），表明了“逢審必查”的決心。

       短短一個(gè)月時(shí)間，食藥總局一下發(fā)出三份核查公告，詳細(xì)描述了涉及32家企業(yè)共計(jì)30個(gè)注冊(cè)申請(qǐng)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)不真實(shí)、不完整的具體情況，作出不予批準(zhǔn)的決定，責(zé)成相關(guān)省對(duì)涉及的企業(yè)、醫(yī)療機(jī)構(gòu)、CRO立案調(diào)查。

       三份公告分別為：2015年11月11日國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于8家企業(yè)11個(gè)藥品注冊(cè)申請(qǐng)不予批準(zhǔn)的公告、2015年12月9日國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于14家企業(yè)13個(gè)藥品注冊(cè)申請(qǐng)不予批準(zhǔn)的公告和2016年4月28日總局關(guān)于7家企業(yè)6個(gè)藥品注冊(cè)申請(qǐng)不予批準(zhǔn)的公告。

       行業(yè)內(nèi)叫苦不迭，多少個(gè)周末無休，甚至有些被“誤傷”的。

       2015年12月23日，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局召開藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)核查工作座談會(huì)。北京、上海、廣州、成都、武漢等地10家三甲醫(yī)院負(fù)責(zé)人、10家大型醫(yī)藥企業(yè)負(fù)責(zé)人和協(xié)會(huì)代表，圍繞藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)核查發(fā)現(xiàn)的問題、下一步核查工作提出建議和意見。

       會(huì)上大家神情凝重，也坦誠(chéng)，核查中出現(xiàn)的數(shù)據(jù)不真實(shí)、不規(guī)范、不完整現(xiàn)象，暴露出醫(yī)藥研發(fā)中存在的種種問題，反映出企業(yè)、醫(yī)療機(jī)構(gòu)、CRO等各方責(zé)任缺失，必須深刻反思、總結(jié)教訓(xùn)。“核查中的陣痛，是醫(yī)藥行業(yè)重生的必經(jīng)過程。”

       時(shí)任局長(zhǎng)畢井泉在座談會(huì)上表示，對(duì)核查中出現(xiàn)的問題，一要嚴(yán)懲故意造假，允許規(guī)范補(bǔ)正。要嚴(yán)格區(qū)分?jǐn)?shù)據(jù)不真實(shí)和不規(guī)范、不完整兩類性質(zhì)不同的問題。對(duì)藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)造假的，不得混同不規(guī)范問題，大事化小、重事輕處；對(duì)不規(guī)范問題，要防止錯(cuò)判為數(shù)據(jù)造假。對(duì)不規(guī)范、不完整的問題，允許企業(yè)重新自查，補(bǔ)充完善后重報(bào)。二是不追求撤回?cái)?shù)量，只看數(shù)據(jù)真假完整規(guī)范。

       他還強(qiáng)調(diào)，對(duì)目前待審的藥品上市申請(qǐng)，是否撤回由申請(qǐng)人在自查基礎(chǔ)上自主決定，任何單位不得強(qiáng)制要求申請(qǐng)者撤回。個(gè)別醫(yī)療機(jī)構(gòu)以停止采購(gòu)企業(yè)藥品強(qiáng)制要求企業(yè)撤回的做法是不可取的。對(duì)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)核查中未發(fā)現(xiàn)真實(shí)性、完整性、規(guī)范性問題的注冊(cè)申請(qǐng)，總局將加快審評(píng)審批。

       一周后，2015 年 12 月 31 日，申請(qǐng)人主動(dòng)撤回藥品注冊(cè)申請(qǐng)達(dá) 1009 個(gè)，涉及藥品企業(yè)數(shù)百家。

       到了2016年，原本以為“運(yùn)動(dòng)式”的執(zhí)法就要過去了，卻沒想到幾乎變成了常態(tài)化。

       2017年6月8日人民法院人民檢察院發(fā)布關(guān)于辦理藥品、醫(yī)療器械注冊(cè)申請(qǐng)材料造假刑事案件適用法律若干問題的解釋，正式把臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)造假行為歸入刑事犯罪。

       至此，為期兩年的臨床數(shù)據(jù)核查告一段落。

       兩年中，食藥總局專門發(fā)出臨床數(shù)據(jù)核查的公告、通知28個(gè)，派出檢查員1635人次，核查注冊(cè)申請(qǐng)313個(gè)，其中新藥注冊(cè)申請(qǐng) 94 個(gè)，仿制藥注冊(cè)申請(qǐng) 37 個(gè)，進(jìn)口藥注冊(cè)申請(qǐng) 182 個(gè)。核查藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu) 763 家次，生物樣本分析單位 121 家次，分布于全國(guó) 28個(gè)省、自治區(qū)和直轄市。

       而在已核查的 313 個(gè)藥品注冊(cè)申請(qǐng)中，有 38 個(gè)注冊(cè)申請(qǐng)的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)涉嫌數(shù)據(jù)造假，其中新藥注冊(cè)申請(qǐng) 16 個(gè)，仿制藥注冊(cè)申請(qǐng) 17 個(gè)，進(jìn)口藥注冊(cè)申請(qǐng) 5 個(gè)?？偩忠寻l(fā)布公告，對(duì)其中30 個(gè)注冊(cè)申請(qǐng)作出不予批準(zhǔn)的決定，并對(duì)其中涉嫌數(shù)據(jù)造假的 11個(gè)臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)及合同研究組織(CRO)予以立案調(diào)查。其余 8 個(gè)注冊(cè)申請(qǐng)的核查資料正在按程序處理。

       2017年6月29日總局發(fā)出106家企業(yè)撤回135個(gè)藥品注冊(cè)申請(qǐng)的公告（2017年第80號(hào)），這也是總局最后一次公布撤回品種。

       無處不在的臨床試驗(yàn)造假

       有時(shí)我會(huì)在想，如果沒有藥監(jiān)局這一次疾風(fēng)驟雨式的核查，人們會(huì)關(guān)注到臨床試驗(yàn)造假和質(zhì)量低下的問題嗎？或許像所有的痼疾一樣，行內(nèi)人早已心知肚明，只等著哪天膿瘡被捅破的時(shí)候。

       回望美國(guó)FDA的歷史也是如此，1940年代，進(jìn)行對(duì)照試驗(yàn)只是停留在書本上的理論。盡管藥品大規(guī)模用在人身使用前，必須證明其安全性，但當(dāng)時(shí)的規(guī)定排除了藥物臨床試驗(yàn)。沙利度胺（反應(yīng)停）事件就是在那時(shí)候發(fā)生的。之后的二三十年，人們不斷在實(shí)踐中學(xué)到試驗(yàn)失敗的原因。直到1970年，F(xiàn)DA才發(fā)布了第一本有關(guān)“完善和良好對(duì)照試驗(yàn)”的指導(dǎo)手冊(cè)，也即我們現(xiàn)在常說的GCP指導(dǎo)原則。

       在之后的幾十年，即便人們小心翼翼執(zhí)行每一步規(guī)范，研究人員不得不面對(duì)的事實(shí)仍是：40%的新藥都會(huì)在人體上發(fā)生**反應(yīng)。

       藥品安全的首要原則是，真實(shí)性有效性只能來自有良好對(duì)照的科學(xué)試驗(yàn)，其他信息都不夠可靠。歷史上一次次重演的悲劇已經(jīng)清楚地告訴我們，病人的證詞、醫(yī)生的臨床經(jīng)驗(yàn)，學(xué)者的意見都是靠不住的。

       這給美國(guó)社會(huì)帶來的改變是徹底的，1970年代，藥物臨床試驗(yàn)研究讓大約300種無效/毒副作用大的藥品從美國(guó)市場(chǎng)上徹底消失了，對(duì)FDA和美國(guó)社會(huì)來說，都是極大的勝利。因?yàn)椋?ldquo;20世紀(jì)50年代獲準(zhǔn)上市的多種藥品大部分都銷聲匿跡，因?yàn)檫@些都是垃圾，沒有一種有重要療效”。

       盡管FDA已經(jīng)成為全世界最受尊敬和最有影響力的審評(píng)機(jī)構(gòu)，但仍不免漏過問題項(xiàng)目的申請(qǐng)。FDA對(duì)其1998到2013年間的650份研究進(jìn)行核查發(fā)現(xiàn)，接近十分之一存在問題，22個(gè)存在錯(cuò)誤的信息，14個(gè)沒有報(bào)告不良反應(yīng)，還有42個(gè)違背臨床試驗(yàn)規(guī)范，35個(gè)試驗(yàn)記錄錯(cuò)誤，30個(gè)沒有保護(hù)好患者安全或沒做知情同意。

       回到中國(guó)，進(jìn)步時(shí)代的歷程也是相似的。2013年，《中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志》調(diào)查顯示，在臨床試驗(yàn)階段47.8%的試驗(yàn)實(shí)施過程違規(guī)，85.7%的試驗(yàn)記錄存在問題。這和2015年開始的大規(guī)模自查核查結(jié)果類似。

       我們看到，在2015年117號(hào)公告中列出的1622個(gè)申報(bào)中，扣除不需要臨床試驗(yàn)的193個(gè)，需要核查1429個(gè)，申請(qǐng)人自查主動(dòng)撤回1222個(gè)，不批準(zhǔn)5個(gè)（包括未報(bào)自查報(bào)告不批準(zhǔn)10個(gè)，現(xiàn)場(chǎng)核查發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)不真實(shí)、不完整不予批準(zhǔn)30個(gè)，藥品評(píng)審中心直接不予批準(zhǔn)15個(gè)），撤回和不予批準(zhǔn)的總數(shù)為1277個(gè)，占應(yīng)當(dāng)核查的比重為89.4%。

       問題的嚴(yán)重性可見一斑。從當(dāng)時(shí)CFDA三期核查公告揭示出來的情況看，核查的所有申報(bào)項(xiàng)目幾乎都存在不真實(shí)、不完整的問題。有的選擇性使用數(shù)據(jù)，棄用數(shù)據(jù)；有的原始數(shù)據(jù)丟失，數(shù)據(jù)不能溯源；有的把同種藥品分為試驗(yàn)藥品與對(duì)照藥品，自己與自己對(duì)照；還有的分析儀器出廠時(shí)間晚于使用儀器分析數(shù)據(jù)的時(shí)間；有的多人血樣抽取時(shí)間均為同一時(shí)間等。很多申請(qǐng)的數(shù)據(jù)編造痕跡明顯，完全不能支持其申報(bào)藥品的安全有效的結(jié)論。如果這些藥品都上市了，會(huì)給社會(huì)帶來多少的隱患呢？

       風(fēng)暴過去，學(xué)術(shù)界關(guān)注臨床試驗(yàn)質(zhì)量的研究人員也越來越多了。

       2018年6月，中國(guó)循證醫(yī)學(xué)雜志刊登過一篇文章，作者隨機(jī)選擇從2016年3月15日至12月31日在中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心注冊(cè)的臨床試驗(yàn)進(jìn)行研究。研究者對(duì)其中隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的研究計(jì)劃書按照“臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)計(jì)劃書制訂指南（SPIRIT）”，包括對(duì)數(shù)據(jù)管理制度、原始數(shù)據(jù)共享聲明進(jìn)行評(píng)估。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，從該時(shí)間段注冊(cè)的2205個(gè)試驗(yàn)中按 1∶4 的比例隨機(jī)抽取了457個(gè)試驗(yàn)，其中393個(gè)為治療性的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。其中僅有4 個(gè)試驗(yàn)為質(zhì)量（1.02%），21個(gè)較好（5.34%），除國(guó)家新藥臨床試驗(yàn)基地所編制的研究計(jì)劃書質(zhì)量較高外，大部分臨床研究計(jì)劃書質(zhì)量低、缺乏專業(yè)的數(shù)據(jù)管理制度。

       初嘗果實(shí)

       在問到這兩年臨床試驗(yàn)的質(zhì)量和以前相比如何時(shí)，幾位創(chuàng)新藥公司的老總不約而同地說，明顯提高，大規(guī)模的不正規(guī)從面上消失了。

       截止2018年12月31日，據(jù)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局?jǐn)?shù)據(jù)顯示全國(guó)已有825家醫(yī)療機(jī)構(gòu)及所列專業(yè)通過藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資格認(rèn)定復(fù)核檢查。其中北京市、廣東省、江蘇省、上海市、山東省藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)數(shù)量位全國(guó)前五名，共通過326家醫(yī)療機(jī)構(gòu)。而在2011~2016的五年間，我國(guó)臨床試驗(yàn)的機(jī)構(gòu)維持也只從436上漲到478家。

       現(xiàn)行《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》為2003年9月1日版。國(guó)家藥監(jiān)局曾在2015年2月6日、 2016年12月2日等發(fā)布了征求意見稿，在2017年參照ICH-GCP的內(nèi)容和格式重新進(jìn)行修訂。

       自查核查明顯加速了審評(píng)積壓的清理速度。2018年底排隊(duì)等待審評(píng)審批的注冊(cè)申請(qǐng)已由2015年9月高峰時(shí)的近22000件降至3440件，藥審中心各類注冊(cè)申請(qǐng)按時(shí)限審評(píng)審批率已超過90%，基本完成了44號(hào)文件確定2018年實(shí)現(xiàn)按規(guī)定時(shí)限審批的工作目標(biāo)。

       CDE在2018年度總結(jié)時(shí)有這樣一張圖，我想制圖的時(shí)候，他們應(yīng)該是輕快的。

       可以說，2015年食藥總局開啟的核查風(fēng)暴，對(duì)打擊藥物研發(fā)數(shù)據(jù)造假發(fā)揮了重要作用。但打擊藥物研發(fā)數(shù)據(jù)造假，營(yíng)造誠(chéng)實(shí)守信的藥品研發(fā)環(huán)境，需要法律制度的完善，職業(yè)化檢查員隊(duì)伍的建立，藥品審評(píng)審批與數(shù)據(jù)核查、造假犯罪調(diào)查的密切結(jié)合，藥品企業(yè)研發(fā)能力和技術(shù)水平的提高，臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的管理和研究者合規(guī)意識(shí)的增強(qiáng)，藥物臨床實(shí)驗(yàn)的信息公開和社會(huì)監(jiān)督等多方面的制度建設(shè)和共同努力。

       唯一遺憾的是改革的先行者已經(jīng)不再執(zhí)掌權(quán)力，一些遠(yuǎn)大的規(guī)劃可能就此戛然而止，接下來的更多努力要依靠行業(yè)里的每一位。

       但畢竟，我們有了一個(gè)好的開端。