實驗室小鼠一直是生物醫(yī)學(xué)研究的支柱，已然成為免疫學(xué)領(lǐng)域許多重要發(fā)現(xiàn)的工具。但它也有局限，很多在小鼠實驗中有效的藥物折戟在人體試驗中。最近有研究表明，傳統(tǒng)的實驗室小鼠離自然環(huán)境條件太遠，不能真實地反映現(xiàn)實生活中的哺乳動物（如人類）的生理機能。研究人員逐漸開始意識到，微生物組等環(huán)境因素也可能會產(chǎn)生影響。
近日，美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）的研究人員通過將實驗室培養(yǎng)的小鼠（lab mice）的胚胎植入到野生小鼠（wild mice）體內(nèi)，由此產(chǎn)生了一種名為“wildling”的新小鼠模型。它不僅獲得了野生小鼠的微生物和病原體，還保持了實驗室小鼠的基因，更適合用于藥物研究。在兩項臨床前研究中，新小鼠模型準確地預(yù)測了人體免疫反應(yīng)，而實驗室小鼠卻沒能做到這一點。該研究由美國國立衛(wèi)生研究院國家糖尿病、消化和腎 臟疾病研究所（NIDDK）的科學(xué)家所領(lǐng)導(dǎo)，研究結(jié)果在線發(fā)表在《Science》雜志上。
新型小鼠模型
微生物群是指生活在人體和動物體內(nèi)外的數(shù)萬億微生物，如細菌、真菌和病毒，它們在保持免疫系統(tǒng)健康方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用。
該研究的資深作者、NIDDK肝病科免疫學(xué)科主任Barbara Rehermann博士說：“我們想要創(chuàng)造一種更像在野外發(fā)現(xiàn)的小鼠模型。我們的理論基礎(chǔ)是，通過與現(xiàn)實世界中不同的微生物接觸，野生小鼠和人類的免疫反應(yīng)以及微生物群可能更為相似。”
Rehermann和該研究的主要作者、NIDDK博士后研究員Stephan Rosshart長期致力于改善人類復(fù)雜疾病的動物模型。2017年，他們領(lǐng)導(dǎo)的研究顯示，將野生小鼠的腸道微生物群轉(zhuǎn)移到實驗室小鼠體內(nèi)，可以幫助小鼠在其他致命的流感病毒感染中存活，并對抗結(jié)腸直腸癌。
在最新的研究中，研究人員將最常用的實驗室小鼠品系（C57BL / 6小鼠）的胚胎移植到雌性野生小鼠體內(nèi)，然后雌性野生小鼠生下并培育出新小鼠模型。研究人員和他們的合作者比較了新小鼠模型、野生小鼠和實驗室小鼠的微生物群。結(jié)果發(fā)現(xiàn)新小鼠模型獲得了野生小鼠的微生物和病原體，它們在腸道、皮膚和陰道中存在的微生物的數(shù)量和種類，與野生小鼠非常相似。
“健康的微生物組不僅對免疫系統(tǒng)很重要，對消化、新陳代謝甚至是大腦都很重要。”最近在NIDDK完成研究并將在德國開設(shè)新實驗室的Rosshart說：“新小鼠模型可以幫助我們更好地了解導(dǎo)致疾病的成因，以及可以保護我們免受疾病影響的因素，從而有益于生物醫(yī)學(xué)研究的許多領(lǐng)域。”
研究人員還測試了新小鼠模型微生物群的穩(wěn)定性和恢復(fù)力。結(jié)果發(fā)現(xiàn)微生物群在五代中保持穩(wěn)定，能夠抵御環(huán)境挑戰(zhàn)。例如，當在給予抗生素七天后，實驗室小鼠的腸道菌群發(fā)生變化并且沒有恢復(fù)；而新小鼠模型的微生物群完全恢復(fù)。此外，當喂食10周高脂肪飲食時，實驗室小鼠的微生物群顯著改變，并且再也沒有回到基線水平；新小鼠模型的微生物群僅在飲食結(jié)束后不久發(fā)生輕微改變，并且但是不久很快就恢復(fù)了。研究人員認為，如果廣泛使用新小鼠模型，該模型的穩(wěn)定性和適應(yīng)性可以提高生物醫(yī)學(xué)研究的有效性和可重復(fù)性。
預(yù)測人類免疫反應(yīng)
除此之外，為了弄清新小鼠模型的臨床前動物實驗表現(xiàn)，Rosshart的研究小組還選擇了兩種免疫系統(tǒng)靶向治療方法，測試了新小鼠模型對人類的免疫反應(yīng)的預(yù)測能力。
第一個實驗測試了單克隆抗體CD28SA（靶向調(diào)節(jié)性T細胞）。在1999年發(fā)表的原始小鼠研究中，接受治療的小鼠顯示T細胞增殖并抑制了炎癥。因此，研究人員認為該抗體可以用于患有自身免疫性疾病或正在接受移植的患者。不幸的是，接受該藥物的第一批人類患者的結(jié)果卻適得其反，試驗停止了。當Rosshart和他的團隊重復(fù)這項研究時，實驗室小鼠（C57BL / 6小鼠）顯示出此前原始小鼠所獲得的相同的陽性反應(yīng)，而新小鼠模型則顯示了和人類一樣的炎癥反應(yīng)。
隨后，研究小組進行了第二個旨在治療膿毒癥的抗體研究，并看到了類似的結(jié)果：實驗室小鼠（C57BL / 6小鼠）表現(xiàn)出誤導(dǎo)性的陽性結(jié)果，而新小鼠模型對治療作出與人類相似的反應(yīng)。
因此，Rosshart團隊從兩項研究中得出結(jié)論：用于靶向免疫反應(yīng)的藥物在臨床前試驗中成功地治療了實驗室小鼠，但最終未能對人類產(chǎn)生治療效果。在最新的研究中，研究人員使用相同的藥物治療新小鼠模型和實驗室小鼠，只在新小鼠模型臨床試驗中看到了類似人類的反應(yīng)。
“我們一直在努力尋找縮短早期實驗室發(fā)現(xiàn)與人類健康進步之間差距的有效方法，新小鼠模型有可能做到這一點。”NIDDK主任Griffin P. Rodgers醫(yī)師表示，“新小鼠模型通過幫助預(yù)測人類免疫反應(yīng)可以帶來重要的發(fā)現(xiàn)，從而幫助治療和預(yù)防疾病，并最終改善人類健康。”
合作咨詢
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2024 上海博華國際展覽有限公司版權(quán)所有（保留一切權(quán)利）
滬ICP備05034851號-57
