藥物研發(fā)是個(gè)緩慢發(fā)展的過程。那些已經(jīng)發(fā)展了上百年的大藥企在這一領(lǐng)域占盡了先發(fā)優(yōu)勢。這些巨頭手上掌控著全球最值錢的藥物，最頂尖的團(tuán)隊(duì)和最強(qiáng)大的資本。巨頭之間的合作和碰撞影響著整個(gè)藥物領(lǐng)域的動(dòng)向，動(dòng)輒數(shù)百億的并購案更是讓站在頂端的藥企吸足了眼球。

       大藥企們已經(jīng)紛紛公布了自己2019H1的成績單，最新的十大藥企也已經(jīng)出爐。在今年的上半年，藥企格局又悄然發(fā)生了哪些變化？誰擠進(jìn)了十強(qiáng)的名單，誰又黯然離開？修美樂藥王的寶座還能坐到什么時(shí)候？Keytruda連續(xù)獲批適應(yīng)癥之后究竟表現(xiàn)如何？中國的帶量采購又在如何影響世界的藥企格局？這些藥企巨頭又在如何為自己的未來發(fā)展布局？

       十大藥企新名單：禮來離開，BMS上位

       2019H1十大藥企新名單

       2019年上半年全球十大藥企的格局發(fā)生了小幅變化。2018年以245.56億美元營收殺入前十的禮來，經(jīng)歷了業(yè)績更正之后，2019H1營收只有107.29億美元，甚至不敵111.87億美元的阿斯利康，跌出了前十的榜單。而百時(shí)美施貴寶（簡稱：BMS）則憑借Eliquis和Opdivo的優(yōu)秀表現(xiàn)，以121.93億美元的營收接替了禮來第九名的位置。

       同時(shí)在榜單頭部的位置上，輝瑞仍然以246.61億美元的營收占據(jù)榜首，但是在羅氏上半年的快速增長態(tài)勢之下，二者之間的差距已經(jīng)縮小到了4億美元以內(nèi)。如果下半年輝瑞的業(yè)績持續(xù)增長乏力，羅氏有機(jī)會(huì)在2019年末超過輝瑞登頂藥企榜首。同時(shí)默沙東也憑借Keytruda的迅猛態(tài)勢與強(qiáng)生互換了位置。

       在輝瑞和賽諾菲的年報(bào)中都提到了國內(nèi)4+7帶量采購對其營收的影響。2018年輝瑞的主要增長動(dòng)力來自于中國和其他新興市場，其中中國市場增長超過20%。但是在2019年上半年，輝瑞的非專利藥和仿制藥業(yè)務(wù)部門Upjohn業(yè)績發(fā)生了大幅下滑，關(guān)鍵原因就在于帶量采購項(xiàng)目使Upjohn在中國的的業(yè)務(wù)下降了20%。賽諾菲則在其部分藥物管線中做出了警示，表示由于中國帶量采購項(xiàng)目的推進(jìn)，Plavix和Aprovel/Avapro的銷量可能會(huì)在下半年下滑。

       十大藥企研發(fā)投入占比與2019H1增長率對比

       藥企的研發(fā)投入一般都保持在營收的15-20%上下（強(qiáng)生沒有披露制藥業(yè)務(wù)的研發(fā)投入情況，因此數(shù)據(jù)顯示的是總研發(fā)投入占比）。有趣的是，當(dāng)我們把藥企的同比增長率和研發(fā)投入進(jìn)行重疊，發(fā)現(xiàn)二者之間呈現(xiàn)出明顯的正比關(guān)系。

       新藥研發(fā)現(xiàn)在正在逐漸走向分散化，大量的初創(chuàng)藥企正在介入這個(gè)高門檻高監(jiān)管的行業(yè)。因此很多大藥企正在逐步削減自己的研發(fā)開支，通過收購的方式獲得新的藥物管線。但是從研發(fā)投入與藥企發(fā)展的相關(guān)性上看，保持20%左右的研發(fā)投入占比可能會(huì)是藥企保持快速增長的關(guān)鍵所在。

       兩大超過500億美金的并購案將重塑藥企格局

       2019H1十大藥企并購案

       2019H1最受關(guān)注的收購案無疑是年出的BMS收購新基和年中的艾伯維收購艾爾建。兩項(xiàng)收購金額大致相仿，二級市場的態(tài)度似乎也基本一致。

       2019年1月3日，BMS宣布將以740億美元收購新基制藥。BMS股價(jià)當(dāng)日跳水，從52.43美元跌至45.12美元，跌幅14%。類似的情況也發(fā)生在艾伯維身上。2019年6月4日，艾伯維宣布將以630億美元收購艾爾建。艾伯維股價(jià)當(dāng)日跳水，從78.45美元跌至65.70美元。跌幅達(dá)16%。

       如果按照營收能力進(jìn)行比較的話，新基制藥肯定比艾爾建值錢得多。新基制藥手上掌握著全球第二值錢的藥物Revlimid，2019H1營收達(dá)84億美元，凈收入31億美元，接近十大藥企的體量。艾爾建目前尚未公布第二季度財(cái)報(bào)，其2019Q1營收額雖然也達(dá)到了36億美元，但是卻凈虧損24億美元。

       艾伯維收購艾爾建的原因可能是希望從艾爾建的藥物管線中發(fā)掘出“下一款修美樂”。艾爾建是少數(shù)完全不涉足腫瘤領(lǐng)域的大藥企之一，目前的臨床試驗(yàn)共有68項(xiàng)，其中有43項(xiàng)都處于Ⅲ/Ⅳ期臨床階段。其主要業(yè)務(wù)分布于神經(jīng)類疾病、消化系統(tǒng)疾病和眼科疾病等其他疾病領(lǐng)域，關(guān)注的主要適應(yīng)癥包括黃斑水腫、糖尿病性胃輕癱、偏頭痛等患者基數(shù)大并且目前的治療方案效果不佳的疾病領(lǐng)域。

       因此在未來幾年中，艾爾建很可能會(huì)有藥物接連上市，并且每一款藥物都擁有巨大的市場潛力。只要其中一款藥物能夠大獲成功，艾爾建就有機(jī)會(huì)逆轉(zhuǎn)頹勢。這正是艾伯維重注艾爾建的原因。

       13款銷量超過20億美元的藥物，修美樂初顯頹勢

       2019H1十大藥企銷售額20億以上的藥物

       艾伯維的修美樂在2019H1終于現(xiàn)出了疲態(tài)，銷售額93.2億美元，較2018年同期減少5.7億美元，同比下滑5.84%。雖然修美樂半年接近100億美元的銷量仍讓后面的藥物望塵莫及，但是正如我們在年初預(yù)計(jì)的，歐洲市場專利到期導(dǎo)致的銷售額下降已經(jīng)切實(shí)的影響到了艾伯維的整體業(yè)績。艾伯維2019H1業(yè)績同比下滑0.80%，修美樂無疑是其中最關(guān)鍵的影響因素。

       在PD-1市場中，Keytruda和Opdivo之間的競爭一直是大家津津樂道的話題。2018年上半年Opdivo仍以微弱優(yōu)勢領(lǐng)先。但是在Keytruda適應(yīng)癥擴(kuò)張的狂轟濫炸中，2018年收關(guān)之時(shí)，Keytruda首次在銷售額上超過了Opdivo。而2019H1的業(yè)績則徹底宣告了Keytruda在這場對抗中的勝利。

       Keytruda 2019H1銷售額高達(dá)49億美元，同比增長56.60%。歐狄沃雖然也保持增長，銷量也來到了36.2億美元的新高，但是卻已經(jīng)被Keytruda遠(yuǎn)遠(yuǎn)的甩在了身后。更可怕的是，默沙東在研的638項(xiàng)臨床實(shí)驗(yàn)中，還有414項(xiàng)與Keytruda有關(guān)。

       新基制藥的Revlimid 作為2018年第二暢銷的藥物，2019H1的銷售額來到了53.1億美元的新高峰，同比增長13.3%。在修美樂銷售額下滑的情況下，Revlimid是下一任藥王最有力的競爭者。但是迎頭趕上的Keytruda正憑借自己的高速增長將自己與Revlimid之間的差距在2019H1縮小到了4億美元。如果Keytruda可以在下半年繼續(xù)保持這樣的強(qiáng)勁勢頭，它將有機(jī)會(huì)在2019年與Revlimid一爭高下。

       雖然Opdivo沒有贏下與Keytruda的競爭，但是2019H1 36.2億美元的銷量也足夠Opdivo排進(jìn)十大藥企單藥銷量的前五位。除了Opdivo之外，BMS手上的另一款明星藥物Eliquis也在上半年表現(xiàn)良好，總計(jì)銷量39.7億美元，同比2018H1增長了8.1億美元。這兩款藥物為BMS貢獻(xiàn)了2019H1銷量中的62%，幫助BMS擠進(jìn)了十大藥企的名單之中。

       3587項(xiàng)臨床試驗(yàn)，十大藥企圍攻腫瘤

       動(dòng)脈網(wǎng)在2019年7月30日統(tǒng)計(jì)了ClinicalTrails上由商業(yè)贊助并處于活躍狀態(tài)的13418項(xiàng)藥物臨床試驗(yàn)，對所有臨床試驗(yàn)的適應(yīng)癥、分期、贊助者、當(dāng)前狀態(tài)等信息進(jìn)行了逐一梳理，最終整合成了全球藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫。

       為了更清晰的表現(xiàn)十大藥企的布局方向，我們從臨床數(shù)據(jù)庫中篩選出了2019H1十大藥企直接參與的3587項(xiàng)臨床試驗(yàn)，并對各大藥企的管線儲(chǔ)備豐富度、適應(yīng)癥領(lǐng)域布局和熱門適應(yīng)癥布局進(jìn)行了整體分析。

       十大藥企在研臨床試驗(yàn)數(shù)量及Ⅲ/Ⅳ期臨床試驗(yàn)占比

       截至2019年7月30日，十大藥企的臨床試驗(yàn)情況如上圖所示。臨床試驗(yàn)情況表現(xiàn)出了藥企藥物管線的儲(chǔ)備情況。默沙東、BMS和諾華注冊在案的臨床試驗(yàn)均超過500項(xiàng)，其中默沙東以638項(xiàng)臨床試驗(yàn)，190項(xiàng)Ⅲ/Ⅳ期臨床試驗(yàn)冠絕群雄。艾伯維則只有195項(xiàng)臨床試驗(yàn)在研，是十大藥企中唯一一家沒有超過200項(xiàng)的藥企。后續(xù)藥物管線的缺乏可能也是艾伯維斥資收購艾爾建的關(guān)鍵原因之一。

       十大藥企在研臨床試驗(yàn)適應(yīng)癥領(lǐng)域分布

       在適應(yīng)癥領(lǐng)域的分配方式上，十大藥企大致分為了兩派。

       一派包括默沙東、羅氏和BMS。這三家藥企銷售額中的大部分基本都由頭部的幾款藥物提供。在臨床管線布局上，這三家藥企也主要圍繞著自己的關(guān)鍵藥物管線進(jìn)行重點(diǎn)布局。這種策略的優(yōu)勢在于，長期從事同一領(lǐng)域的研發(fā)工作可以加速積累研發(fā)經(jīng)驗(yàn)，讓后續(xù)的研發(fā)流程更加流暢。另外成功的單藥有極強(qiáng)的爆發(fā)力，比如默沙東就憑借Keytruda的強(qiáng)勢在近兩年發(fā)生了爆發(fā)式的增長。但是這種策略的缺點(diǎn)也比較明顯，就是很容易受到專利懸崖的影響。

       其他藥企在適應(yīng)癥分布上比較平均。輝瑞幾乎在所有的疾病領(lǐng)域都有一定的布局，作為第三大藥企的諾華甚至沒有任何一款藥物在2019H1銷量超過20億美元。這樣的發(fā)展策略更加穩(wěn)定，可以保證自身業(yè)績長期處于平滑增長狀態(tài)，不會(huì)突然受到其他藥物的市場沖擊，專利懸崖風(fēng)險(xiǎn)也很小。但是缺點(diǎn)就是缺乏爆發(fā)力，可能會(huì)因?yàn)榉稚⑼顿Y而在部分領(lǐng)域進(jìn)展緩慢。

       腫瘤是十大藥企都在重點(diǎn)關(guān)注的疾病領(lǐng)域。尤其默沙東和BMS，更是在Keytruda和Opdivo的適應(yīng)癥拓展上下足了功夫。受關(guān)注度第二高的疾病領(lǐng)域是感染類疾病。尤其是對于HIV、HCV、肺炎球菌等臨床上尚無解決方案或解決方案不夠好的疾病領(lǐng)域，各大藥企都在嘗試布局。

       十大藥企在研臨床試驗(yàn)部分熱門適應(yīng)癥分布

       在具體的適應(yīng)癥方面，受關(guān)注對高的五項(xiàng)適應(yīng)癥都是腫瘤。大藥企關(guān)注的疾病基本都是腫瘤和慢性疾病。前者是患者剛需，后者則市場前景優(yōu)秀。罕見病在大藥企的臨床試驗(yàn)中整體偏少，“大病”仍然是他們關(guān)注的核心。

       乳腺癌和肺癌是目前最受關(guān)注的兩項(xiàng)適應(yīng)癥。乳腺癌領(lǐng)域在2019年終于取得了新的進(jìn)展。羅氏的Tecentriq在2019年3月獲FDA批準(zhǔn)用于三陰性乳腺癌治療，成為了三陰性乳腺癌治療的首個(gè)免疫療法。諾華的Ibrance則在2019年4月獲批用于治療男性乳腺癌。另外默沙東還在7月底宣布Keytruda與化療聯(lián)合治療三陰性乳腺癌達(dá)到了主要終點(diǎn)，與單獨(dú)化療患者相比有顯著改善。根據(jù)目前乳腺癌的研發(fā)現(xiàn)狀，這一適應(yīng)癥領(lǐng)域可能會(huì)在近幾年中獲得接連突破，但究竟哪款藥物將最終占領(lǐng)這片市場，還要看治療效果和市場的認(rèn)可程度。