2017年，美國(guó)FDA批準(zhǔn)了全球首個(gè)基于腫瘤標(biāo)志物而不用考慮腫瘤原發(fā)部位的藥物--PD1抑制劑帕博利珠單抗(即Keytruda，俗稱(chēng)K藥)，用于治療帶有微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高(MSI-H)或錯(cuò)配修復(fù)缺陷(dMMR)的不可切除或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤。這是FDA批準(zhǔn)的首個(gè)“廣譜抗癌藥”。
癌癥患者想用這種“廣譜抗癌藥”，先要搞清楚MSI、dMMR這兩個(gè)“明星標(biāo)志物”。
微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(MSI)是指與正常組織相比，在腫瘤中某一微衛(wèi)星由于重復(fù)單位的插入或缺失而造成的微衛(wèi)星長(zhǎng)度的任何改變，出現(xiàn)新的微衛(wèi)星等位基因現(xiàn)象。
錯(cuò)配修復(fù)(MMR)系統(tǒng)負(fù)責(zé)監(jiān)督和糾正微衛(wèi)星中產(chǎn)生的錯(cuò)誤，主要用來(lái)糾正DNA雙螺旋上錯(cuò)配的堿基對(duì)，還能修復(fù)一些因復(fù)制打滑而產(chǎn)生的小于4nt的核苷酸插入或缺失。MMR系統(tǒng)出現(xiàn)缺陷會(huì)導(dǎo)致微衛(wèi)星積累突變導(dǎo)致DNA錯(cuò)誤，形成微衛(wèi)星不穩(wěn)定性MSI。
錯(cuò)配修復(fù)缺陷(MMR-D)與微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高(MSI-H)高度一致。這兩種生物標(biāo)志物常見(jiàn)于大腸癌、子宮內(nèi)膜癌和胃癌中，同時(shí)也少數(shù)存在于乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌、甲狀腺癌等癌癥中。近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，這類(lèi)MSI-H/MMR-D亞型腫瘤對(duì)免疫療法的響應(yīng)異常好，從而支持對(duì)所有晚期實(shí)體瘤患者測(cè)試MSI。
然而，臨床上，通過(guò)腫瘤組織活檢來(lái)評(píng)估MSI狀態(tài)的方法，并沒(méi)有得到廣泛應(yīng)用。原因主要有幾點(diǎn)：傳統(tǒng)組織活檢侵入性較大，在一些患者中可能不可行；有些患者缺乏活組織，因此需要用到其他的檢測(cè)方法；MSI-H 腫瘤相對(duì)較少，缺乏常規(guī)檢測(cè)。
MD安德森癌癥中心胃腸腫瘤學(xué)副教授Scott Kopetz博士指出，“在K藥被批準(zhǔn)用于MSI-H腫瘤患者后，許多患者改善預(yù)后的障礙就在于對(duì)MSI狀態(tài)的認(rèn)識(shí)和檢測(cè)。”
為了應(yīng)對(duì)這個(gè)問(wèn)題，由加州雷德伍德市Guardant Health實(shí)驗(yàn)室主任和醫(yī)學(xué)主任Martina Lefterova博士和Scott Kopetz博士領(lǐng)導(dǎo)的研究小組，將泛癌微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(MSI)檢測(cè)納入74個(gè)基因面板的Guardant360液體活檢檢測(cè)中。
為了開(kāi)發(fā)一個(gè)泛癌MSI檢測(cè)面板，研究人員確定了Guardant360面板中包含的90個(gè)相關(guān)微衛(wèi)星位點(diǎn)。比對(duì)了40種不同癌癥類(lèi)型的1145名患者的MSI狀態(tài)，這些患者先前已通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)組織樣本活檢檢測(cè)了MSI狀態(tài)。
在949名可評(píng)估的患者中，液體活檢顯示出與匹配的組織標(biāo)本活檢高度一致的結(jié)果。
液體活檢確定了87%先前報(bào)告為MSI-H的患者， 以及99.5%先前報(bào)告為MSI-low或微衛(wèi)星穩(wěn)定的患者，總體準(zhǔn)確率達(dá)98.4%，證實(shí)了該方法的有效性。
研究人員還對(duì)28459例晚期癌癥患者的MSI進(jìn)行了液體活檢檢測(cè)。在該隊(duì)列中，有278個(gè)樣本(代表16種獨(dú)特的腫瘤類(lèi)型)被確定為MSI-H。MSI在子宮內(nèi)膜癌、結(jié)腸直腸癌和胃癌中發(fā)生率較高，而在肺癌、膀胱癌和頭頸部癌癥中發(fā)生率較低，這與之前使用組織樣本活檢的報(bào)告一致。
此外，研究人員對(duì)16例轉(zhuǎn)移性胃癌患者的臨床結(jié)果進(jìn)行了評(píng)估，這些患者此前在接受標(biāo)準(zhǔn)化療后出現(xiàn)進(jìn)展。這些患者使用液體活檢檢測(cè)到MSI-H腫瘤，使用帕博利珠單抗(15例)或納武利尤單抗(即“O藥”)(1例)治療。在這些患者中，客觀反應(yīng)率和疾病控制率分別為63%和81%，這與通過(guò)組織活檢確定為MSI-H的患者的反應(yīng)相當(dāng)。
研究結(jié)果表明，Guardant360液體活檢測(cè)試，可提供有效的MSI-H結(jié)果，用于指導(dǎo)晚期癌癥患者的治療方案。MSI檢測(cè)的加入增加了該檢測(cè)方法的實(shí)用性，不僅可以指導(dǎo)臨床醫(yī)生進(jìn)行靶向治療以及免疫治療，也方便臨床醫(yī)生常規(guī)檢測(cè)這種預(yù)后因素。
Lefterova博士表示：“研究表明，在血液樣本中檢測(cè)MSI不僅是可能的，而且對(duì)于廣泛的晚期實(shí)體腫瘤患者的免疫治療選擇也是有效和有益的。”該研究于近期發(fā)表在美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)《臨床癌癥研究》期刊上。
合作咨詢
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2024 上海博華國(guó)際展覽有限公司版權(quán)所有（保留一切權(quán)利）
滬ICP備05034851號(hào)-57
