日本藥企安斯泰來近日宣布，評估fezolinetant用于絕經后女性治療中度至重度血管舒縮癥狀（VMS，如更年期相關的潮熱和盜汗）關鍵性III期臨床研究SKYLIGHT 1已啟動首例患者給藥。
血管舒縮癥狀是由體溫調節(jié)失去控制引起的。大腦中的體溫調節(jié)中心由Kisspeptin（親吻素）/神經激肽B（NKB）/強啡肽（KNDy）神經元支配。KNDy神經元的活動受神經激肽3受體（NK3R）的激活刺激、受雌激素負反饋抑制。更年期雌激素水平的下降會擾亂這種平衡，導致VMS。
Fezolinetant是一種選擇性神經激肽-3受體（NK3R）拮抗劑，目前正開發(fā)作為一種口服、非激素類療法，用于更年期相關血管舒縮癥的治療。Fezolinetant的作用機制是通過阻斷NKB信號傳導，使KNDy神經元活動正?；瑥亩{節(jié)體溫調節(jié)中樞，降低潮熱發(fā)生頻率和嚴重程度。
Fezolinetant由比利時生物技術公司Ogeda研制，安斯泰來于2017年5月以8億歐元將Ogeda收購。這項交易是由一項IIa期臨床研究結果所推動，在該項研究中，治療12周后，fezolinetant將更年期相關血管舒縮癥最常見的癥狀——潮熱顯著降低了93%，安慰劑組降低54%。此外，在同一時間點，fezolinetant將潮熱嚴重程度降低了70%，安慰劑組降低23%。
今年3月，安斯泰來在內分泌學會年度會議上進一步公布了fezolinetant IIb期研究的數據。這是一項隨機、雙盲、安慰劑對照、劑量范圍控制研究。入組患者為每周經歷至少50次中度至重度潮熱的40-65歲絕經后女性。研究中，共356例患者隨機分配至任一劑量組：安慰劑；或fezolinetant 15mg、30mg、60mg、90mg，每日兩次（BID）；或fezolinetant 30mg、60mg、120mg，每日一次（QD）。
結果顯示，大多數試驗組同時在第4周和第12周，VMS發(fā)生頻率和嚴重程度的平均下降達到了美國FDA推薦的4個共同主要終點。在第4周和第12周，與安慰劑組相比，大多數fezolinetant治療組中度至重度VMS發(fā)生頻率和嚴重程度的平均變化具有統計學顯著差異。該結果在整個12周治療期內保持不變，但一旦停止治療，平均變化就會恢復至基線水平。
具體數據為：與安慰劑相比，fezolinetant顯著降低了VMS的發(fā)生頻率（第4周時：BID劑量組和QD劑量組與基線相比VMS每日頻率平均降低1.9-3.5次、2.5-3.0次；第12周時：BID劑量組和QD劑量組與基線相比VMS每日頻率平均降低1.8-2.6次、2.1-2.6次）。到第12周時與基線比較，BID劑量組VMS發(fā)生頻率降低74.3%-86.9%，QD劑量組降低75.1%-77.9%，安慰劑組降低55%。
此外，與安慰劑相比，fezolinetant有效緩解了VMS嚴重程度（第4周時：BID劑量組和QD劑量組VMS嚴重程度平均每日變化為：-0.5至-1.0、-0.4至-0.7；第12周時，BID劑量組和QD劑量組VMS嚴重程度平均每日變化為-0.3至-0.6、-0.2至-0.5）。安全性方面，總體治療出現的不良事件發(fā)生率在各組間相似，大多為輕度或中度，沒有死亡或治療相關的嚴重不良事件報告。
據報道，在全球范圍內，約有57%的40歲-64歲女性出現潮熱和盜汗的癥狀。VMS極大影響女性睡眠和生活，會導致焦慮、易怒、工作效率降低和抑郁。目前，VMS的推薦治療方法為激素療法，同時結合其他療法，如選擇性血清素再攝取抑制劑抗抑郁藥和非處方藥，這些藥物的使用需要在安全性和有效性之間進行權衡。尤其是激素療法，往往不被考慮，因為這類療法已知會導致乳腺癌和子宮內膜癌風險的略微增加。
今年早些時候，安斯泰來估計，一種非激素類VMS藥物的市場潛力可能高達10億美元，并且在未來幾年可能隨著全球人口老齡化而增長。除了該公司，也有其他公司正在NK3R拮抗劑，如KaNDy公司的NT-814和Millendo公司的MLE4901。其中，NT-814對NK1和NK3受體均有活性，意味著該藥可能解決其他更年期癥狀，包括睡眠和情緒障礙。
除了VMS，安斯泰來也計劃開發(fā)fezolinetant治療子宮肌瘤，在這方面，艾伯維最近向美國FDA提交了口服非肽小分子促性腺激素釋放激素（GnRH）受體拮抗劑Orilissa治療子宮肌瘤相關月經過多的補充申請。
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