1975年冬，美國(guó)舊金山，28歲的Robert A. Swanson先生蝸居在一個(gè)破舊公寓里。他本是麻省理工學(xué)院（MIT）的高材生，主修化工，從事風(fēng)險(xiǎn)投資，只不過(guò)幸運(yùn)女神并沒(méi)有垂青于他——真相是，此前他投資的所有項(xiàng)目幾乎都失敗了！伴隨事業(yè)受挫而來(lái)的是他丟了飯碗，一日三餐基本靠三明治果腹。雖然窮困潦倒，但Swanson對(duì)新技術(shù)卻有著一種天生的敏銳，尤其是對(duì)誕生沒(méi)多久的重組DNA技術(shù)，憑借直覺(jué)，他十分看好這一技術(shù)的市場(chǎng)應(yīng)用前景。于是，他硬著頭皮打電話約見(jiàn)重組DNA技術(shù)的發(fā)明者之一、加州大學(xué)舊金山分校（UCSF）的Herbert W. Boyer博士。盡管有點(diǎn)不耐煩，Boyer博士還是答應(yīng)給這個(gè)年輕人一點(diǎn)時(shí)間聊一聊。或許兩人都沒(méi)想到，這次原定在實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行的10分鐘的簡(jiǎn)短會(huì)晤，很快變成了在酒吧里好幾個(gè)鐘頭的促膝長(zhǎng)談。而此次會(huì)晤的結(jié)果，促成了二人在1976年，每人掏出500美元注冊(cè)了一家生物技術(shù)公司，這家公司的名字是——基因泰克（Genentech）。

       敏銳的市場(chǎng)分析加上精深的專(zhuān)業(yè)技能，推動(dòng)基因泰克在隨后的歲月里不斷開(kāi)疆破土，Michael Varney博士的基因泰克生涯正是這一波瀾壯闊盛景的見(jiàn)證。Varney博士曾在加州理工學(xué)院（Caltech）獲得有機(jī)化學(xué)博士學(xué)位，2005年，他履新基因泰克并負(fù)責(zé)打造一條小分子“業(yè)務(wù)鏈”——在很多人眼里，彼時(shí)基因泰克不過(guò)是一個(gè)“抗體車(chē)間”。古語(yǔ)有云，“士別三日，即更刮目相待”，如今基因泰克已邁入全球頂尖生物技術(shù)公司之列，而Varney博士也成為負(fù)責(zé)研究與早期開(kāi)發(fā)的執(zhí)行副總裁，所打理的研發(fā)管線既包括傳統(tǒng)的小分子藥物和抗體藥物，也有像抗體偶聯(lián)藥物、反義寡核苷酸、個(gè)體化癌癥**這類(lèi)“不那么傳統(tǒng)”的藥物。

       破解“好靶標(biāo)稀缺”危機(jī)

       從《復(fù)仇者聯(lián)盟4》中的方舟反應(yīng)爐到《流浪地球》中的軌道發(fā)動(dòng)機(jī)，從《碟中諜4》中的智能眼鏡再到《超能陸戰(zhàn)隊(duì)》中的醫(yī)療機(jī)器人“大白”，對(duì)于科幻電影的導(dǎo)演和編劇們來(lái)說(shuō)，人類(lèi)是充滿創(chuàng)造性想法的靈感源泉，這些超現(xiàn)實(shí)的“黑科技”，便是他們關(guān)于未來(lái)的暢想，其中很多，正在成為現(xiàn)實(shí)。

       對(duì)于基因泰克來(lái)說(shuō)，前瞻性是其成功的秘籍之一。如今，Varney博士和他率領(lǐng)下的研究團(tuán)隊(duì)對(duì)于未來(lái)會(huì)有怎樣的暢想？實(shí)際上，在過(guò)去的一年里，Varney博士等人反復(fù)思考的一個(gè)問(wèn)題便是：從現(xiàn)在看未來(lái)，5年后的研發(fā)將會(huì)呈現(xiàn)怎樣一幅景象？在Varney博士看來(lái)，結(jié)論之一便是：藥物的分子模式將會(huì)復(fù)雜得多。“展望2025，我相信，藥物模式（modality）將會(huì)更加多樣，遠(yuǎn)非今日可比。”Varney博士這樣說(shuō)道。

       這是一種必要的進(jìn)化，因?yàn)槟切┰诳茖W(xué)家看來(lái)，正確靶向就能夠改變疾病進(jìn)程的“好靶標(biāo)”將越來(lái)越少。Varney博士說(shuō)：“最糟糕的情況是，某個(gè)生物學(xué)家花了3年時(shí)間找出一個(gè)靶標(biāo)，而藥物開(kāi)發(fā)人員卻給出了這樣的回應(yīng)，‘嘿，它很不錯(cuò)，但我們找不到任何靶向它的先導(dǎo)化合物。’”基因泰克在“傾盡全力”，（通過(guò)拓寬靶向靶標(biāo)的途徑），不讓這種情況發(fā)生。

       如何破解這道難題？基因泰克給出了一個(gè)關(guān)鍵詞——創(chuàng)新。2015年，當(dāng)Varney博士接過(guò)基因泰克研發(fā)部門(mén)“帥印”之時(shí)，他就不斷地向團(tuán)隊(duì)灌輸創(chuàng)新的理念，鼓勵(lì)他們挑戰(zhàn)最艱深的科學(xué)問(wèn)題。Varney博士認(rèn)為，要?jiǎng)?chuàng)新，企業(yè)文化非常重要。在基因泰克，搞研究不需要循規(guī)蹈矩，研究人員可以大膽著手做自己感興趣的事，“想要?jiǎng)?chuàng)新，你必須讓研究人員自由地去探索，而非以結(jié)果為導(dǎo)向，不斷地施壓，因?yàn)橄胍咽虑榕宄?，時(shí)間往往是必需品。”

       在基因泰克的眼里，破解“好靶標(biāo)稀缺”危機(jī)的鑰匙，很有可能就藏在“創(chuàng)新”里。

       撥開(kāi)神經(jīng)科學(xué)“迷霧”

       眾所周知，人體構(gòu)造是如此復(fù)雜，常常令研究人員一籌莫展，尤其是神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域，因?yàn)榇嬖谔嗟奈唇庵i，被不少藥企視為“禁區(qū)”。然而，基因泰克堅(jiān)持了下來(lái)，在他看來(lái)，想要“撥開(kāi)迷霧見(jiàn)晴天”，那些非常規(guī)、甚至匪夷所思的想法有時(shí)是必須的。

       Varney博士指出，科技的進(jìn)步促使研究人員能夠從整體意義上考慮神經(jīng)退行性疾病。例如，科學(xué)家們現(xiàn)在認(rèn)識(shí)到——阿爾茨海默?。ˋD）和肌萎縮側(cè)索硬化（ALS）是沿著相似的生物學(xué)途徑進(jìn)展。這就為嘗試新的干預(yù)措施創(chuàng)造了機(jī)會(huì)。事實(shí)上，基因泰克正在研究免疫系統(tǒng)對(duì)神經(jīng)退行性疾病發(fā)生的影響，希望能夠改變免疫細(xì)胞，使它們要么更有幫助，要么停止破壞神經(jīng)系統(tǒng)。

       還有一個(gè)研究重點(diǎn)（也是難點(diǎn)）是血腦屏障。血腦屏障保護(hù)著最重要的人體器官免受病原體的侵襲，不幸的是，凡事有利必有弊，這道屏障同時(shí)也阻擋了很多小分子藥物以及幾乎所有的抗體?；蛱┛说囊粋€(gè)團(tuán)隊(duì)如今正埋頭研究如何“暗渡陳倉(cāng)”，讓藥物能夠神不知鬼不覺(jué)地穿越這道“生死線”。

       除了傳統(tǒng)藥物，基因泰克也在尋找其他對(duì)付神經(jīng)退行性疾病的方法。在自然界，很多生物都有著自己獨(dú)特的生存技能，比如說(shuō)海星的“再生術(shù)”，海星的觸手受損后，都能夠自然再生。隨著人們對(duì)如何操控細(xì)胞譜系以及特定細(xì)胞類(lèi)型或細(xì)胞群越發(fā)得心應(yīng)手，Varney博士提出了一種大膽設(shè)想：能否發(fā)明這樣一種藥物，它不是簡(jiǎn)單地減緩認(rèn)知功能的退行速度，而是促使相關(guān)組織再生？這種想法看似荒謬，但卻散發(fā)著誘人的魅力。Varney博士承認(rèn)，在神經(jīng)退行性疾病及其他領(lǐng)域開(kāi)發(fā)“再生藥物”，是基因泰克的興趣點(diǎn)之一。

       當(dāng)藥物研發(fā)遇上人工智能

       20世紀(jì)四五十年代，英國(guó)數(shù)學(xué)家、邏輯學(xué)家圖靈（Alan Mathison Turing）描繪了現(xiàn)今成為人工智能核心的許多概念。此后，人工智能在全球掀起了一波又一波的熱潮。令人頗有幾分意外的是，盡管Varney博士對(duì)藥物發(fā)現(xiàn)的思索往往給人以天方夜譚之感，但在這個(gè)被大眾普遍看好的領(lǐng)域，他卻顯得有幾分“保守”。就在不久前，Varney博士驚訝地發(fā)現(xiàn)，一名記者在推特（Twitter）上發(fā)表了他的評(píng)論后，他似乎被卷入了一場(chǎng)小型社交媒體風(fēng)暴。

       直到今天，提起這件事時(shí)Varney博士仍然耿耿于懷。他略有幾分懊惱地表示，實(shí)際上，他的評(píng)論被誤解了——他不是在批評(píng)人工智能本身，而是不希望對(duì)人工智能進(jìn)行過(guò)度炒作。他關(guān)心的是：人工智能現(xiàn)在能做什么，又不能做什么。

       事實(shí)上，利用機(jī)器學(xué)習(xí)來(lái)支持藥物開(kāi)發(fā)，始終是基因泰克的努力方向，一個(gè)代表性例子便是與GNS Healthcare公司合作，利用其AI系統(tǒng)開(kāi)發(fā)癌癥治療藥物。在這位研發(fā)領(lǐng)頭人看來(lái)，盡管近期人工智能有望在幾個(gè)特定領(lǐng)域產(chǎn)生影響，但該技術(shù)仍處于成長(zhǎng)階段，其中一個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題便是，“你如何開(kāi)發(fā)出這樣一種人工智能工具（或其他預(yù)測(cè)工具），它所做的，不僅僅是告訴你已知的東西？”

       Varney博士指出，利用人工智能可以找到小分子抑制劑。有經(jīng)驗(yàn)的藥物化學(xué)家知道，當(dāng)他們能夠探索各種各樣的化學(xué)骨架時(shí)，他們更可能發(fā)現(xiàn)一種能夠安全有效地“封鎖”靶標(biāo)的分子。然而，目前人工智能只能篩選出那些能夠與靶標(biāo)活性位點(diǎn)配位的分子，而非那些跳出既往經(jīng)驗(yàn)的全新分子。換句話說(shuō)，想要“教育”計(jì)算機(jī)提供非傳統(tǒng)意義上的新結(jié)構(gòu)，仍然任重道遠(yuǎn)。

       Varney博士認(rèn)為，就目前來(lái)看，人工智能更有可能提高效率的地方是：對(duì)化學(xué)家設(shè)計(jì)的分子進(jìn)行“審核”。例如，我們已經(jīng)掌握了大量數(shù)據(jù)來(lái)解釋現(xiàn)有的藥物是如何在體內(nèi)分解的，因此，利用這些信息，計(jì)算機(jī)很快就能預(yù)測(cè)一種新的小分子在人體內(nèi)會(huì)如何代謝。他還表示，人工智能在分子合成路徑上也將會(huì)有所建樹(shù)。從長(zhǎng)遠(yuǎn)來(lái)看，人工智能的目標(biāo)是：打造某種工具，將形形色 色的分子歸好類(lèi)；同時(shí)建立抗體數(shù)據(jù)庫(kù)，將抗體序列與物理性質(zhì)聯(lián)系起來(lái)。

       隨著計(jì)算機(jī)技術(shù)的不斷進(jìn)步，基因泰克的“藥物獵人”將繼續(xù)運(yùn)用他們數(shù)十年的經(jīng)驗(yàn)去發(fā)現(xiàn)新型藥物。“構(gòu)建分子可能會(huì)比以往任何時(shí)刻都更有價(jià)值。”Varney博士如是說(shuō)。

       后記

       什么是未來(lái)？一位詩(shī)人說(shuō)：“未來(lái)就是你在茫茫大海的這一邊，心中充滿了好奇，飛向海的那一邊。”藥物發(fā)現(xiàn)的未來(lái)是什么？或許沒(méi)有人能給出標(biāo)準(zhǔn)答案。盡管如此，帶著未知、不解和對(duì)人類(lèi)健康的美好憧憬，基因泰克和它的同伴們勇敢且執(zhí)著地飛向海的另一邊！