2018年7月27日是我國(guó)制藥行業(yè)里程碑的一天，被詬病已久的臨床試驗(yàn)“審批制”正式被“默許制”取代。此前，制藥企業(yè)要進(jìn)行臨床試驗(yàn)，必須提交申請(qǐng)并獲得監(jiān)管機(jī)構(gòu)審批通過(guò)，而大量的臨床申請(qǐng)受理號(hào)積壓造成僅獲得臨床批件就需要耗時(shí)一年至數(shù)年時(shí)間，嚴(yán)重影響了企業(yè)研發(fā)創(chuàng)新的積極性。

       而根據(jù)最新的政策規(guī)定，在我國(guó)申報(bào)藥物臨床試驗(yàn)，自申請(qǐng)受理并繳費(fèi)之日起60日內(nèi)，申請(qǐng)人未收到藥審中心否定或質(zhì)疑意見的，即可按照提交的方案開展藥物臨床試驗(yàn)。這樣以來(lái)，醫(yī)藥企業(yè)開展臨床試驗(yàn)之前的等待時(shí)間從之前的漫長(zhǎng)不可預(yù)期變得明確可控，大大提高了企業(yè)的積極性。

       2018年11月5日，CDE網(wǎng)站上的新欄目“臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可公示”給出了首批被默示許可開展臨床試驗(yàn)的8個(gè)受理號(hào)，代表了“臨床試驗(yàn)?zāi)S制”這一政策正式實(shí)施。2018年12月4日，CDE將這一新欄目更名為“臨床試驗(yàn)通知書查詢”，方便大家查詢已獲得許可通知書的品種基本信息。

       從2018/7/27國(guó)家藥監(jiān)局宣布啟動(dòng)臨床試驗(yàn)“默許制”至今，剛好1年左右的時(shí)間。這一政策的落地情況如何？默示許可臨床試驗(yàn)的受理號(hào)都是在60日內(nèi)完成審結(jié)的嗎？國(guó)產(chǎn)和進(jìn)口臨床申請(qǐng)的許可時(shí)間有差別嗎？帶著這些問(wèn)題，我們?cè)谂R床試驗(yàn)“默許制”啟動(dòng)1周年之際，幫大家整體回顧總結(jié)一下。

       默許制下CDE審評(píng)效率飆升

       從2018/11/5公布第一批默示許可藥品清單到2019/8/8，CDE一共公布了892條被默示許可的臨床申請(qǐng)受理號(hào)。其中有部分受理號(hào)是在“默許制”實(shí)施前就提交CDE承辦的，這些受理號(hào)的審批過(guò)程處于政策過(guò)渡期，審評(píng)周期較長(zhǎng)，不能真實(shí)反映“默許制”下的CDE審評(píng)效率，做剔除處理。

       因此，我們以2018/11/5為界線，統(tǒng)計(jì)這個(gè)時(shí)間之后新申請(qǐng)并獲得默許的臨床申請(qǐng)受理號(hào)，共計(jì)552個(gè)。審評(píng)周期定義為工作日（不包括周六日），全文均按照“許可日期-承辦日期”并調(diào)用Excel日期函數(shù)Networkdays計(jì)算，不再另行說(shuō)明。

       一、基本兌現(xiàn)60個(gè)工作日時(shí)限承諾

       由下圖1-2可以發(fā)現(xiàn)，自從2018年11月5日默許制正式實(shí)施后，新提交的臨床申請(qǐng)獲得默示許可的審評(píng)周期主要集中在40-60日之間。獲得默示許可的平均速度逐漸加快，并穩(wěn)定地落到了60個(gè)工作日以內(nèi)。比如今年6月遞交的臨床申請(qǐng)，平均不到40個(gè)工作日就獲得了默示許可。

       圖1 默許臨床藥品的審評(píng)周期分布（按受理號(hào)計(jì)）

       圖2默許臨床藥品的平均審評(píng)周期（工作日）

       需要指明的是，此處統(tǒng)計(jì)的數(shù)據(jù)僅僅是CDE公布的獲得默示許可的品種，同期還有很多提交了臨床申請(qǐng)，但是超過(guò)60個(gè)工作日仍尚未審結(jié)的藥品。

       換句話說(shuō)，凡是臨床申請(qǐng)資料達(dá)標(biāo)能夠被默許的藥品，CDE的審結(jié)速度是逐漸加快并靠攏穩(wěn)定在60個(gè)工作日內(nèi)的，甚至不一定用滿60個(gè)工作日，這體現(xiàn)了CDE更高的工作效率。但對(duì)于所有的臨床申請(qǐng)，CDE尚不能完全按照政策做到60個(gè)工作日內(nèi)給出“Yes（默許）”或“No（給出否定或質(zhì)疑意見）”的結(jié)論。

       二、臨床默許運(yùn)轉(zhuǎn)體系日漸成熟

       隨著時(shí)間的推進(jìn)，臨床試驗(yàn)?zāi)S制的運(yùn)轉(zhuǎn)體系越來(lái)越成熟，效率越來(lái)越高。不僅是平均默許速度達(dá)到了60個(gè)工作日的標(biāo)準(zhǔn)，幾乎所有受理號(hào)都逐漸落在60個(gè)工作日內(nèi)。下圖3可以發(fā)現(xiàn)，2019年6月提交的臨床申請(qǐng)，被默許周期最長(zhǎng)的也只有44個(gè)工作日。顯然，臨床試驗(yàn)批件已經(jīng)不再是企業(yè)推進(jìn)藥品開發(fā)的卡脖子因素了。

       圖3默許臨床藥品審評(píng)周期的值（工作日）

       三、進(jìn)口藥品的默許速度快于國(guó)產(chǎn)藥品

       平均默許速度上，進(jìn)口藥品比國(guó)產(chǎn)藥品快得不多。但是從個(gè)例來(lái)看，進(jìn)口藥品的默許速度要比國(guó)產(chǎn)藥品快很多，羅氏阿替利珠單抗注射液用于非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者輔助治療的臨床申請(qǐng)（JYSB1900072）甚至只用了9天就獲得了許可。

       圖4默許臨床藥品審評(píng)周期的最小值（工作日）

       進(jìn)口藥品臨床申請(qǐng)的默許速度整體快于國(guó)產(chǎn)藥品，很可能是因?yàn)閲?guó)產(chǎn)藥品臨床申請(qǐng)的資料質(zhì)量不如進(jìn)口藥品，更容易存在缺陷或風(fēng)險(xiǎn)，需要CDE花費(fèi)更大資源與溝通或者審評(píng)。

       臨床申請(qǐng)審評(píng)超時(shí)仍常見

       對(duì)于臨床申請(qǐng)獲得默許的藥品，CDE的審結(jié)速度是越來(lái)越快，已經(jīng)達(dá)到60個(gè)工作日審結(jié)的標(biāo)準(zhǔn)。但是，臨床默許制實(shí)施之后，仍有一些臨床申請(qǐng)未能按時(shí)審結(jié)，這些的受理號(hào)整體情況如何呢？

       我們?nèi)砸?018/11/5的承辦日期為界線，從所有處于在審評(píng)的臨床申請(qǐng)受理號(hào)中剔除承辦日期在60個(gè)工作日內(nèi)（承辦日期晚于2019/5/21）的受理號(hào)，剔除無(wú)法分辨的補(bǔ)充申請(qǐng)類受理號(hào)。統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，2018/11/5-2019/5/21期間申請(qǐng)臨床的受理號(hào)中，有98個(gè)超過(guò)60個(gè)工作日審結(jié)時(shí)限。具體月度分布如下：

       圖5 默許制實(shí)施后未按時(shí)審結(jié)的受理號(hào)數(shù)量

       如果想整體觀察一下默許制下的CDE審評(píng)效率，我們可以把上述98個(gè)未審結(jié)的受理號(hào)全部假設(shè)為2019/8/8審結(jié)，然后和已經(jīng)獲得默示許可的552個(gè)受理號(hào)合并在一起統(tǒng)計(jì)。從圖6可以發(fā)現(xiàn)，CDE對(duì)全部臨床申請(qǐng)的整體審評(píng)速度是在加快的，逐漸向60個(gè)工作日靠近。不過(guò)超時(shí)限的受理號(hào)中，國(guó)產(chǎn)藥品要遠(yuǎn)比進(jìn)口藥品嚴(yán)重。

       圖6 默許制實(shí)施后全部申請(qǐng)的審評(píng)周期

       我們也可以把時(shí)間維度拉長(zhǎng)，關(guān)注一下在“默許制”正式實(shí)施（2018/11/5）之前就申請(qǐng)臨床但目前仍未審結(jié)的受理號(hào)，發(fā)現(xiàn)仍有343個(gè)臨床申請(qǐng)受理號(hào)未審結(jié)，遠(yuǎn)超60個(gè)工作日的時(shí)限。這些“滯留”受理號(hào)的具體月度分布如下：

       結(jié)語(yǔ)

       “臨床試驗(yàn)?zāi)S制”在國(guó)內(nèi)啟動(dòng)1周年，較好解決了臨床申請(qǐng)審批積壓的問(wèn)題，藥企最快可以在遞交材料10個(gè)工作日就被許可開展臨床試驗(yàn)，這在之前是不可想象的。臨床試驗(yàn)不再是企業(yè)研發(fā)的卡脖子因素。

       同時(shí)我們也要關(guān)注“臨床試驗(yàn)?zāi)S制”下的公平性問(wèn)題。理論上，默許制實(shí)施之前提交的受理號(hào)應(yīng)該按照這一政策被盡快審結(jié)，不管審批結(jié)論為“是”還是“否”。但是實(shí)際情況卻有這么一種可能性，同靶點(diǎn)品種或存在明顯競(jìng)爭(zhēng)關(guān)系的品種，一些較晚申請(qǐng)的受理號(hào)可以借助“默許制”更快的開展臨床試驗(yàn)，一些較早（特別是默許制實(shí)施前）提交的受理號(hào)還可能在等待審批。此外，在超時(shí)限未能獲批臨床的受理號(hào)中還有13個(gè)走“特殊審批”通道的國(guó)產(chǎn)1類新藥，這個(gè)問(wèn)題更是應(yīng)該得到解決。