眾所周知，外科手術(shù)是治療實(shí)體瘤的關(guān)鍵。但是，根據(jù)癌癥類型的不同，8-70%的病例腫瘤在經(jīng)過切除后切緣仍呈陽性（手術(shù)邊緣存癌細(xì)胞）。為了降低復(fù)發(fā)率和改善患者術(shù)后生存質(zhì)量，腫瘤的精準(zhǔn)切除已成為手術(shù)的趨勢，而術(shù)中指導(dǎo)（guided surgery）對外科醫(yī)生來說變得至關(guān)重要。
目前，外科醫(yī)生在術(shù)中主要依賴視覺(普通白光)和觸覺反饋。 X射線、PET/CT或MRI等成像方式，主要用于術(shù)前診斷、手術(shù)計(jì)劃或中期評估，但他們卻很難整合至手術(shù)室場景中。術(shù)中則有可能因?yàn)檫^度切除而傷害周圍組織或由于切除不徹底而影響病人預(yù)后。
熒光引導(dǎo)手術(shù)
因此判斷腫瘤邊界十分重要。為了破解技術(shù)瓶頸，實(shí)現(xiàn)更精準(zhǔn)的腫瘤切除，一種叫做“熒光引導(dǎo)手術(shù)“（fluorescence guided surgery，F(xiàn)GS）的術(shù)中導(dǎo)航技術(shù)逐漸成為外科醫(yī)生的“寵兒”。該技術(shù)利用特定波長激發(fā)光照射，激發(fā)腫瘤自身熒光、滯留的熒光分子或細(xì)胞攝取的外源性熒光物質(zhì)發(fā)出熒光，引導(dǎo)術(shù)者對腫瘤進(jìn)行精準(zhǔn)切除。
熒光引導(dǎo)手術(shù)多采用近紅外熒光（NIR，700-900nm），如 ICG、Cy5 和 IRDye800CW 等。與可見光相比，NIR 熒光組織穿透性好（5-10mm）、散射小、背景熒光低，更適合臨床在體成像。目前，吲哚菁綠（ICG）已作為目前唯一一個(gè)被批準(zhǔn)用于臨床的 NIR 熒光已在肝癌顯影和前哨淋巴結(jié)顯影等應(yīng)用上已初見成效。但由于ICG本身并不具有腫瘤靶向性，自此，具有靶向性的熒光分子探針開始進(jìn)入人們的視野。
術(shù)中熒光分子探針成像原理
上圖：靶向熒光分子探針的潛在應(yīng)用示意圖。
下圖：在開放和腹腔鏡手術(shù)中實(shí)施熒光引導(dǎo)。經(jīng)靜脈注射后的示蹤劑(手術(shù)前1小時(shí)以內(nèi)，視示蹤劑而定)、腫瘤或其他目標(biāo)組織使用專業(yè)的近紅外攝像機(jī)，從而指導(dǎo)外科醫(yī)生實(shí)時(shí)切除。立即切除后，標(biāo)本可以在手術(shù)室內(nèi)的后桌(用來分析的桌子)上成像用熒光照相機(jī)和顯微鏡觀察組織樣本。因此，病理學(xué)家可以快速檢查切除邊緣上的熒光，并提供快速反饋給外科醫(yī)生。
靶向熒光分子探針
探針設(shè)計(jì)
靶向熒光探針通常由三部分組成：識別基團(tuán)（recognition element）、報(bào)告基團(tuán)（fluorophore）和連接體（linker）。識別基團(tuán)決定了探針的選擇性和特異性，報(bào)告基團(tuán)決定了其靈敏度，而連接體則可以調(diào)節(jié)探針的大小、藥代動(dòng)力學(xué)、生物分布和帶電情況等特性。
識別基團(tuán)是探針最核心的部分，主要有兩種識別策略：一是利用癌細(xì)胞表面過表達(dá)的受體，如葉酸受體和 EGFR 等；二是利用腫瘤組織中過表達(dá)的酶，如組織蛋白酶（cathepesins）和基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）等，這些酶往往和腫瘤的擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移有關(guān)。
靶向熒光探針設(shè)計(jì)策略。A：探針結(jié)構(gòu) B：基于配受體結(jié)合的探針 C：基于酶激活的探針
探針應(yīng)用
熒光分子影像借助分子探針和熒光內(nèi)鏡設(shè)備，將肉眼不可見的腫瘤“精準(zhǔn)點(diǎn)亮”，廣泛應(yīng)用于手術(shù)導(dǎo)航和早期診斷。
手術(shù)導(dǎo)航
手術(shù)殘留和預(yù)后不良以及癌癥復(fù)發(fā)息息相關(guān)，而過度切除則可能傷害周圍正常組織。因此判斷腫瘤邊界十分重要。靶向熒光探針能夠在術(shù)中實(shí)時(shí)點(diǎn)亮癌細(xì)胞，幫助醫(yī)生判斷腫瘤邊界和發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶，這一概念也就是上文提到的熒光引導(dǎo)手術(shù)。
世界首例熒光導(dǎo)航卵巢癌切除術(shù)
早期診斷
在我國，消化道惡性腫瘤的發(fā)病率和死亡率遠(yuǎn)高于世界平均水平。早期消化道癌癥其實(shí)并不可怕，預(yù)后良好，治療后 5 年的生存率高達(dá) 90%。內(nèi)鏡是消化道早癌診斷的主要工具，但現(xiàn)有的內(nèi)鏡檢查技術(shù)并不能滿足胃腸癌診斷的臨床需要，早癌診斷率不足 20%。
現(xiàn)有內(nèi)鏡檢查的主要問題包括：內(nèi)鏡活檢依賴醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)，容易漏檢早期微小病變；白光檢查深度有限，僅能探測表面病變。
靶向熒光探針可特異性點(diǎn)亮病變細(xì)胞，幫助醫(yī)生發(fā)現(xiàn)容易疏漏的病變，提高早癌的檢出率。
探針臨床研究現(xiàn)狀
目前，靶向熒光分子探針的研究國外明顯領(lǐng)先于國內(nèi)，其中BLZ-100、OTL38、EMI-137 和貝伐單抗-IRDye800CW 等靶向熒光探針已進(jìn)入臨床研究，其中 OTL38 針對卵巢癌的臨床試驗(yàn)已進(jìn)入III期，此外還有一系列探針正在臨床前開發(fā)中。
探針設(shè)計(jì)合成與優(yōu)化
設(shè)計(jì)：篩選腫瘤特異性靶向基團(tuán)，用近紅外熒光染料對您的靶點(diǎn)進(jìn)行精準(zhǔn)的標(biāo)記。
合成與優(yōu)化：通過計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)、琥珀抑制、定位偶聯(lián)對探針進(jìn)行總體優(yōu)化，改善藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。
探針驗(yàn)證
探針生產(chǎn)
有效的操作步驟和齊全的設(shè)備設(shè)施
嚴(yán)格按照GMP 標(biāo)準(zhǔn)，能夠應(yīng)用于臨床前及臨床研究。
熱門靶點(diǎn)熒光分子探針
結(jié)語
目前，靶向熒光分子探針研究目前仍處于臨床研究的起步階段，但它的有效性和可行性已經(jīng)被證實(shí)。它的出現(xiàn)，對癌癥的早期診斷和外科腫瘤切除手術(shù)的指導(dǎo)具有重大意義，為醫(yī)生和病人帶來可觀的好處。未來的要走的路還很長，但可以肯定，靶向熒光分子探針的出現(xiàn)，在通往“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”的道路上將具有里程碑式的意義，是整個(gè)分子影像領(lǐng)域不可或缺的“黑科技”。
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