腫瘤免疫療法似乎是一個自帶光環(huán)的詞，2013科學(xué)雜志十大科學(xué)突破之首、諾獎背景、多家資本背書、顛覆傳統(tǒng)腫瘤治療方法等等，這些形容都只是其無限可能的冰山一角。

       從多個免疫抑制點的發(fā)現(xiàn)、大量臨床的推進(jìn)、全球首個PD-1/L1抑制劑的上市，到如今免疫抑制劑藥物、細(xì)胞療法、腫瘤**、雙抗/多抗療法等多面開花，腫瘤免疫療法一直熱度不減，受到全世界科研工作者、資本市場、醫(yī)藥公司的廣泛關(guān)注。

       近觀國內(nèi)市場，最近，PD-1/L1抑制劑毫無意外的也引起了一大波熱度，主要是基于其是否進(jìn)醫(yī)保的討論，贊同方與反對方各執(zhí)一詞，爭得也是頗為熱烈。不過，考慮到2019年醫(yī)保目錄發(fā)布在即，小編在此不做過多贅述，我們靜待結(jié)果便是。

       今天的這篇文，主要是想借PD-1/L1抑制劑這個引子，淺談下國內(nèi)腫瘤免疫療法的現(xiàn)狀，如有不足之處，敬請指正。

       腫瘤免疫療法概況

       近年來，國內(nèi)布局腫瘤免疫療法研發(fā)的創(chuàng)新型企業(yè)增長迅速，其中已有3家PD-1獲批上市（君實生物、信達(dá)生物、恒瑞醫(yī)藥），另外PD-L1和CD47均有多家藥企布局，而LAG-3、TIM-3、TIGIT則相對較少。免疫檢驗點激動劑抗體藥物最熱靶點包括OX40、4-1BB，相較于抑制劑抗體，有著其技術(shù)上的難度和特點，布局企業(yè)也相對較少。

       據(jù)不完全統(tǒng)計，2017年全國已申請或已有腫瘤免疫療法臨床試驗項目的企業(yè)已達(dá)138家，呈逐年上升趨勢，研發(fā)企業(yè)主要集中于上海、江蘇、北京及廣東等地區(qū)。

       江蘇有以博生吉、信達(dá)生物、康寧杰瑞、三胞集團(tuán)等為代表的33家；

       上海有以君實生物、西比曼（賽比曼）、復(fù)宏漢森等為代表的30家；

       北京有以百濟(jì)神州、百泰生物、宜明細(xì)胞等為代表的21家；

       廣東有以源正細(xì)胞、合一康生物等為代表的12家。

       此外，一些傳統(tǒng)的中藥、化藥乃至醫(yī)械企業(yè)，則通過自主研發(fā)或并購合作等方式，快速建立生物藥尤其是腫瘤免疫的研發(fā)管線，如樂普、天士力、綠葉制藥、步長藥業(yè)、譽衡藥業(yè)、智翔醫(yī)藥等。

       最熱靶點當(dāng)屬PD-1/L1

       PD-1/L1抑制劑作為腫瘤創(chuàng)新藥領(lǐng)域的品種之一。2018年全球市場超150億美元，Keytruda和Opdivo分別以71.71億美元和67.35億美元位列2018全球十大暢銷藥之列。

       這么大的一塊蛋糕，中國市場必然也成為各大藥企的必爭之地。在剛剛過去的2018年，很多人將其認(rèn)為是我國PD-1藥物元年。

       在這一年里兩大外資（BMS：Opdivo、MSD：Keytruda）、兩大內(nèi)資產(chǎn)品（君實生物：特瑞普利單抗、信達(dá)生物：信迪利單抗）獲批上市。隨后，2019年5月，第三個國產(chǎn)PD-1藥物（恒瑞醫(yī)藥：卡瑞利珠單抗）獲批上市，使得目前國內(nèi)形成了2+3的PD-1/L1競爭格局。

       目前處于NMPA不同審批階段的PD-1/L1研發(fā)公司共37個，預(yù)期在2020年將達(dá)到15個上市產(chǎn)品。其中，

       百濟(jì)神州（替雷利珠單抗）和阿斯利康已提交了PD-1的上市申請，預(yù)計將于2019年下半年及2020年獲批；

       處于Ⅲ期臨床階段的有7個，來自康方生物、復(fù)宏漢霖、康寧杰瑞、基石藥業(yè)、思迪路、正大天晴等；

       處于Ⅱ期臨床的有8個，涉及企業(yè)有哈爾濱譽衡、嘉和生物、科倫集團(tuán)等；

       處于Ⅰ期臨床的有8個，涉及企業(yè)有石藥集團(tuán)、麗珠單抗、基石藥業(yè)和兆科藥業(yè)等；

       此外目前進(jìn)入臨床試驗申報的還有6個，其中4個來自本土公司。

       前些年，對于很多初創(chuàng)企業(yè)，戲稱有這么個情況，“資本投你的一個很重要的點就是，你有沒有布局PD-1/L1”，似乎這就是中國腫瘤藥物創(chuàng)新領(lǐng)域的一個標(biāo)配，但是現(xiàn)實是很殘酷的，市場巨大，賽道擁擠，對于后進(jìn)入的企業(yè)來說，需要冷靜慎重考慮，是否有獨特的優(yōu)勢可以在其中占有一席之地。

       這樣一個品種，對于企業(yè)的藥品上市時間、價格、獲批適應(yīng)癥、銷售推廣等是一個全面的較量，逐漸可能會集中縮減成為頭部公司之間的競爭，究竟誰將成為國產(chǎn)PD-1/L1單抗品種，我們拭目以待。

       數(shù)據(jù)來源:中信建設(shè)證券

       腫瘤免疫激動劑抗體或為下一個熱點

       作為一個長期發(fā)展的企業(yè)，從來不能只靠唯一的一個品種生存，平臺、管線才是最重要的。所以，PD-1/L1狂歡盛宴之后，還有什么后招？據(jù)相關(guān)分析，PD-1之后，新一代腫瘤免疫檢查點激動劑或?qū)⒊蔀閲鴥?nèi)創(chuàng)新企業(yè)另一必爭之地。

       在這方面，信達(dá)生物、天演藥業(yè)、丁孚靶點、邁博斯、三葉草、禮進(jìn)等有獨特技術(shù)平臺的企業(yè)，已在腫瘤免疫激動劑抗體布局上占領(lǐng)先機(jī)。

       信達(dá)生物官網(wǎng)顯示其IBI101單藥或聯(lián)合信迪利單抗治療晚期惡性腫瘤受試者Ⅰ期研究正在進(jìn)行中，這也是該靶點國內(nèi)首個進(jìn)入臨床的藥物；

       天演藥業(yè)其產(chǎn)品線中相關(guān)品種ADG106治療晚期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移和難治性實體瘤及非霍其金淋巴瘤Ⅰ期臨床試驗正在中美兩國進(jìn)行中；

       丁孚靶點作為布局免疫激動劑產(chǎn)品最多的企業(yè)，目前有5個產(chǎn)品在研中；

       禮進(jìn)生物依靠其世界領(lǐng)先的交聯(lián)抗體技術(shù)平臺和優(yōu)化刺激性抗體xLinkAbTM（交聯(lián)抗體TM），有兩個相關(guān)抗體在研，分別為CD40和CD137激動劑；

       三葉草生物產(chǎn)品線中有SCB-333（4-1BBL-Rrimer）再研，其具有天然配體的生物活性及優(yōu)化的藥代動力學(xué)特征，可以避免刺激4-1BB單抗的**。

       站在風(fēng)口的細(xì)胞治療

       拋開免疫檢查點抑制劑/激動劑抗體，免疫細(xì)胞治療的熱度也是不容小覷。當(dāng)然這個領(lǐng)域目前并不完美，面臨著一些問題，比如腫瘤微環(huán)境的抑制作用、腫瘤特異性抗原的缺乏、免疫治療的不良等，同時也有一些新的解決方案不斷涌現(xiàn)，例如與PD-1/L1聯(lián)用、雙靶點CAR-T細(xì)胞等。

       根據(jù)美國癌癥研究所（CRI）的統(tǒng)計顯示，截止2018年2月，全球范圍內(nèi)共有404項CAR-T項目正在臨床試驗階段。根據(jù)最新數(shù)據(jù)（截止2019年5月）中國以225項已成為全世界中開展CAR-T臨床試驗數(shù)目最多的國家。從靶點分布情況看，我國以CD-19為靶點的CAR-T臨床試驗占比超過了40%，但BCMA不及CD20、CD22和GPC3，占比僅為5%。

       縱觀國內(nèi)CAR-T產(chǎn)品研發(fā)進(jìn)度，截至2019年6月，CDE已收到超過30項CAR-T療法IND申請。其中南京傳奇、恒潤達(dá)生、藥明巨諾關(guān)聯(lián)公司明聚生物、上海科濟(jì)、程度銀河、復(fù)星凱特IND申請，進(jìn)入藥品證實臨床試驗階段，前期臨床結(jié)果令人振奮。

       南京傳奇生物L(fēng)CAR-838M細(xì)胞制劑為國內(nèi)首個按藥申報的CAR-T產(chǎn)品，靶向BCMA，從目前上報的數(shù)據(jù)來看，LCAR-838M對復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤的治療有效，具有非常高的潛在價值；

       上海明聚生物JWCAR029（CD19靶向嵌合抗原受體T細(xì)胞）為國內(nèi)首例以CD19為靶點的CAR-T產(chǎn)品，其Ⅰ期臨床共招募了10名復(fù)發(fā)難治性B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤患者，治療后29天，6名患者客觀緩解率達(dá)，顯示了其有效性和安全性；

       科濟(jì)生物GPC-3 CAR修飾的自體T細(xì)胞為全球首個針對肝細(xì)胞癌的CAR-T產(chǎn)品；

       上海優(yōu)卡迪生物則為申報數(shù)量最多的公司。

       新生抗原**

       在細(xì)胞治療開始站在風(fēng)口的2019年，必將出現(xiàn)部分細(xì)胞治療公司差異化創(chuàng)新定位，很多公司開始布局新生抗原**的研究以加強其技術(shù)壁壘。

       目前，國內(nèi)基于新生抗原治療特別是新生抗原**產(chǎn)業(yè)鏈已成型，大概有20家正在進(jìn)行新生抗原的相關(guān)領(lǐng)域研究并有信息可考證的公司，有10余個臨床試驗正在進(jìn)行中，其中海欣股份第一個NMPA批準(zhǔn)的DC免疫治療項目“抗原致敏的人樹突狀細(xì)胞（APDC）治療轉(zhuǎn)移性大腸癌”已進(jìn)入Ⅲ期臨床研究階段。此外有4家位于Ⅰ期臨床階段，星奇原、斯微生物、立康生物和吉諾因，艾達(dá)康、艾沐康、安捷生物、禮來、索真生物、裕策生物等均處于臨床前階段。

       在這20余家企業(yè)中，值得關(guān)注的是斯微（上海）科技有限公司，為國內(nèi)首家（目前唯一）mRNA藥物研發(fā)生產(chǎn)的平臺型企業(yè)（LPP/mRNA?）。斯微生物成立于2016年5月，2018年獲1000萬A輪融資，創(chuàng)始人團(tuán)隊包括康定國教授（MD安德森癌癥中心終身教授、羅斯威爾癌癥中心藥理及臨床治療系主任、美國AAAS Fellow/美國科學(xué)促進(jìn)會fellow/院士）和沈海發(fā)教授（康奈爾大學(xué)休斯頓衛(wèi)理會醫(yī)院副教授、著名癌癥納米醫(yī)學(xué)專家/ LPP/mRNA?技術(shù)專利所有人），其在研產(chǎn)品主要涉及mRNA個體化癌癥**、mRNA傳染病**、蛋白缺陷類疾病mRNA藥物和遺傳病mRNA藥物治療領(lǐng)域。首款編碼新生抗原的mRNA個性化腫瘤**治療晚期惡性實體瘤已于2019年5月登記在同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院開始臨床試驗。

       來源：裕策生物

       結(jié)語

       私以為“大眾創(chuàng)業(yè)、萬眾創(chuàng)新”這句話很符合我國腫瘤免疫療法領(lǐng)域現(xiàn)狀，當(dāng)然得益于這類助力，相較于傳統(tǒng)化藥而言，我國在腫瘤免疫療法上與發(fā)達(dá)國家差距較小，研發(fā)水平逐步與世界接軌。

       拋開少數(shù)頭部企業(yè)，初創(chuàng)企業(yè)數(shù)量相當(dāng)可觀，許多自以為可以靠著一個品種走上銷售XX億，公司上市的康莊大道，但是眾所周知創(chuàng)新藥的研發(fā)周期長、投入高、風(fēng)險高，所以對于很多企業(yè)來說，定位就顯得非常重要，是只專注做臨床前研究然后伺機(jī)賣出/轉(zhuǎn)讓（當(dāng)然前體是有價值的項目），還是要死磕一個品種上市，創(chuàng)建自身營銷團(tuán)隊，實現(xiàn)研發(fā)生產(chǎn)質(zhì)管銷售一體，這是首先要分清楚的。

       再者，創(chuàng)新尤為重要，明確的獨特性、優(yōu)勢，才能在市場上殺出一條血路，并且比起扎堆投身PD-1/L1，在過繼性細(xì)胞療法和靶向免疫細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)物質(zhì)等領(lǐng)域或許還具有廣闊的發(fā)展空間。

       最后希望不斷涌現(xiàn)出更先進(jìn)的技術(shù)手段，創(chuàng)造出新型腫瘤免疫檢查點抑制劑或新型靶向腫瘤微環(huán)境的藥物，聯(lián)合日益精準(zhǔn)的免疫治療方案，最終實現(xiàn)腫瘤免疫療法從“低階版”到“中階版”、“高階版”的轉(zhuǎn)變。