17日，新基（Celgene）公司宣布，美國(guó)FDA批準(zhǔn)高度特異性JAK2抑制劑Inrebic（fedratinib）上市，治療成年骨髓纖維化（myelofibrosis，MF）患者。同日，艾伯維（AbbVie）公司宣布，F(xiàn)DA批準(zhǔn)JAK1選擇性抑制劑Rinvoq（upadacitinib）上市，治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者。今天的兩項(xiàng)批準(zhǔn)標(biāo)志著對(duì)JAK蛋白激酶家族具有選擇性的第二代JAK抑制劑正式登場(chǎng)。

       Inrebic——近十年來(lái)首款骨髓纖維化新藥

       FDA批準(zhǔn)Inrebic治療中危-2和高危（intermediate-2/high-risk）原發(fā)性或繼發(fā)性骨髓纖維化患者。

       骨髓纖維化是一種罕見(jiàn)的嚴(yán)重骨髓疾病，擾亂人體對(duì)血細(xì)胞的正常生成過(guò)程?；颊叩墓撬钑?huì)逐漸被纖維化瘢痕組織取代，從而限制骨髓生成血細(xì)胞的能力。血細(xì)胞的產(chǎn)生從骨髓轉(zhuǎn)移到脾 臟和肝 臟，引起器官腫大?；颊哌€會(huì)出現(xiàn)極度疲勞、氣短、肋下疼痛、發(fā)熱、盜汗、瘙癢和骨痛等癥狀。當(dāng)骨髓纖維化自行發(fā)生時(shí)，稱(chēng)為原發(fā)性骨髓纖維化。當(dāng)紅細(xì)胞生成過(guò)多（真性紅細(xì)胞增多癥）或血小板生成過(guò)多（原發(fā)性血小板增多癥）演變?yōu)楣撬枥w維化時(shí)，即發(fā)生繼發(fā)性骨髓纖維化。目前，只有一種獲批藥物治療骨髓纖維化，它是2011年上市的JAK1/JAK2抑制劑Jakafi（ruxolitinib）。

       Inrebic（fedratinib）是一款口服JAK2和FLT3抑制劑，它能夠抑制野生型和突變激活的JAK2蛋白激酶的活性。Inrebic是一種JAK2特異性抑制劑，對(duì)JAK2的抑制效果強(qiáng)于JAK1、JAK3和TYK2。已有研究表明，JAK2的異常激活與骨髓纖維化和真性紅細(xì)胞增多癥相關(guān)。在體外和動(dòng)物試驗(yàn)中，Inrebic能夠阻斷STAT3/5的磷酸化，改善與疾病相關(guān)的癥狀。

       這一批準(zhǔn)是基于2期試驗(yàn)JAKARTA2和關(guān)鍵性3期試驗(yàn)JAKARTA的結(jié)果?？傆?jì)608名患者接受了Inrebic的治療，其中459名患有骨髓纖維化，97名患者曾經(jīng)接受過(guò)ruxolitinib的治療。JAKARTA試驗(yàn)結(jié)果表明，在未接受過(guò)JAK抑制劑治療的患者中，37%接受Inrebic治療的患者脾 臟體積縮小>35%，而且40%的患者骨髓纖維化綜合評(píng)分改善超過(guò)50%，這兩項(xiàng)指標(biāo)均顯著優(yōu)于安慰劑組（分別為1%，和9%）。

       而且，JAKARTA2臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，在對(duì)ruxolitinib產(chǎn)生耐藥性或不耐受的患者中，55%的患者出現(xiàn)脾 臟體積縮小，表明Inrebic對(duì)這些患者也可以產(chǎn)生療效。

       這款新藥的研發(fā)過(guò)程可謂一波三折，它的臨床試驗(yàn)曾經(jīng)因?yàn)閲?yán)重并發(fā)癥的出現(xiàn)而被FDA叫停。是Impact Biomedicines公司的創(chuàng)始人John Hood博士讓這款藥物“起死回生”，今天FDA的批準(zhǔn)標(biāo)志著這款藥物成功沖過(guò)了研發(fā)終點(diǎn)線。藥明康德也很高興能夠?yàn)楹献骰锇樘峁┭邪l(fā)賦能，推動(dòng)這款新藥的上市進(jìn)程（關(guān)于Inrebic“起死回生”的研發(fā)故事，請(qǐng)閱讀今日推送次條文章）。

       Rinvoq——首款獲批JAK1選擇性抑制劑

       FDA批準(zhǔn)Rinvoq（upadacitinib）上市，治療中度至重度活動(dòng)性風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（active RA）成年患者。這些患者對(duì)氨甲喋呤（MTX）反應(yīng)不良或者不耐受。這款新藥預(yù)計(jì)在今年8月底就會(huì)在美國(guó)上市。Rinvoq的適應(yīng)癥不包括未接受過(guò)MTX治療的患者。

       類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎影響了全球約2370萬(wàn)人，是一種自身免疫性疾病?；颊叩拿庖呦到y(tǒng)錯(cuò)誤攻擊自身關(guān)節(jié)，導(dǎo)致炎癥的產(chǎn)生和關(guān)節(jié)內(nèi)組織變厚，以及骨骼和相關(guān)結(jié)締組織的損傷。患者的疼痛、疲憊和關(guān)節(jié)僵硬等癥狀對(duì)他們的日常生活帶來(lái)很大影響，如果不能妥善治療，類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎將導(dǎo)致永久的失能性骨骼和軟骨損傷。

       Rinvoq（upadacitinib）是一款每日口服一次的小分子JAK1選擇性抑制劑。除了治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎以外，它還在多個(gè)炎癥性適應(yīng)癥中進(jìn)行臨床研究，包括銀屑病關(guān)節(jié)炎、克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎、強(qiáng)直性脊柱炎和特應(yīng)性皮炎。

       這一批準(zhǔn)是基于SELECT臨床試驗(yàn)項(xiàng)目的結(jié)果。這一3期臨床研究項(xiàng)目包含5個(gè)臨床試驗(yàn)，總計(jì)入組患者接近4400名。在所有SELECT 3期臨床試驗(yàn)中，Rinvoq達(dá)到所有主要終點(diǎn)和關(guān)鍵性次要終點(diǎn)。主要終點(diǎn)包括：

       SELECT-EARLY試驗(yàn)：在未接受過(guò)MTX治療的患者中，接受Rinvoq治療的患者組在12周后52%達(dá)到ACR50（依據(jù)美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)的標(biāo)準(zhǔn)患者RA癥狀改善超過(guò)50％），MTX組這一數(shù)值為28%。

       SELECT-MONOTHERAPY試驗(yàn)：在接受MTX治療的患者中，換為接受Rinvoq治療的患者組14周之后68%達(dá)到ACR20，持續(xù)使用MTX的患者組這一數(shù)值為41%。

       SELECT-COMPARE試驗(yàn)：71%接受Rinvoq+MTX治療的患者達(dá)到ACR20，安慰劑+MTX患者組這一數(shù)值為36%。

       而且，這些試驗(yàn)結(jié)果表明，超過(guò)30%的患者在接受Rinvoq治療后能夠進(jìn)入臨床緩解期（clinical remission）。這時(shí)患者即使不使用MTX，也幾乎不會(huì)出現(xiàn)疾病活動(dòng)和癥狀。臨床緩解期的持續(xù)時(shí)間可高達(dá)26周。

       “雖然目前有多種治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的療法，但是很多患者還無(wú)法達(dá)到進(jìn)入臨床緩解期或者維持低疾病活動(dòng)的目標(biāo)，”SELECT-COMPARE臨床試驗(yàn)負(fù)責(zé)人，德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心的臨床教授Roy M. Fleischmann博士說(shuō)：“基于FDA的這一批準(zhǔn)，Rinvoq可能幫助尚未達(dá)到這一目標(biāo)的類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者達(dá)到臨床緩解的目標(biāo)。”

       關(guān)于JAK信號(hào)通路和JAK抑制劑

       JAK蛋白激酶家族是由JAK1、JAK2、JAK3、TYK2構(gòu)成的酪氨酸激酶家族。它們?cè)诙喾N1型和2型細(xì)胞因子受體的信號(hào)級(jí)聯(lián)中具有重要的作用。由于JAK介導(dǎo)的細(xì)胞因子信號(hào)通路在免疫性疾病和腫瘤性疾病中非常重要，JAK激酶家族成為治療這些疾病的重要靶點(diǎn)。

       第一代JAK抑制劑包括tofacitinib、baricitinib、ruxolitinib、和oclacitinib。它們對(duì)多個(gè)JAK家族成員都產(chǎn)生抑制效果。這些抑制劑在治療炎癥性疾病和腫瘤性疾病方面已經(jīng)顯示出良好的療效。然而，由于JAK家族介導(dǎo)多種細(xì)胞因子的信號(hào)傳導(dǎo)，全面抑制JAK家族也會(huì)帶來(lái)多種副作用，包括感染、貧血、中性粒細(xì)胞減少癥、淋巴細(xì)胞減少癥、和高脂血癥等。

       因此，第二代JAK抑制劑的開(kāi)發(fā)旨在提高抑制劑的選擇性，在抑制特定與疾病相關(guān)的信號(hào)通路同時(shí)，維持其它細(xì)胞因子功能不受影響。這有可能減少JAK抑制劑的副作用。目前，除了已經(jīng)獲批的Inrebic和Rinvoq以外，吉利德科學(xué)和Galapagos公司聯(lián)合開(kāi)發(fā)的JAK1選擇性抑制劑filgotinib預(yù)計(jì)將在今年遞交新藥申請(qǐng)（NDA），治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。此外，還有多款JAK1、JAK3、和TYK2特異性抑制劑處于臨床開(kāi)發(fā)階段。

       我們期待這些JAK特異性抑制劑能夠在改善患者癥狀的同時(shí)，減少療法的副作用，進(jìn)一步改善患者的生活。