“一個(gè)人被蒙上頭套，帶到不知道是哪兒的地方，隨著“砰”的一聲門(mén)響，他被關(guān)進(jìn)了一間小黑屋里……” 這是不是像極了電影里綁架的犯罪畫(huà)面?
近日，來(lái)自康奈爾大學(xué)威爾學(xué)院的一個(gè)研究團(tuán)隊(duì)也新發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞里的這樣一種“綁架”事件。被綁架的顯然不能是一個(gè)人，而是信使RNA（messager RNA—mRNA）。研究人員發(fā)現(xiàn)阿爾茲海默癥等神經(jīng)退行性疾病可能與一部分編碼細(xì)胞修復(fù)蛋白的mRNAs在應(yīng)激狀態(tài)下 被“綁架”有關(guān)，相關(guān)研究結(jié)果已經(jīng)發(fā)表在近期的《Nature》上。
mRNA如何被綁架了？
在真核生物中, mRNAs扮演著至關(guān)重要的遺傳信息傳遞的中間載體角色。正常情況下，它們應(yīng)該被翻譯成蛋白質(zhì)，從而執(zhí)行相應(yīng)生物學(xué)功能。然而，mRNAs在某些條件下經(jīng)常會(huì)被一些化學(xué)集團(tuán)修飾而攜帶上特殊標(biāo)記，稱為表觀修飾，就像人被蒙上頭套一樣。N6-甲基腺嘌呤 (N6-methyladenosine，m6A) 是mRNAs的“頭套”中最豐富的一類，大約有25%的mRNAs含有至少一個(gè)m6A。由m6A產(chǎn)生的表觀修飾是由甲基轉(zhuǎn)移酶和去甲基酶調(diào)控并且是動(dòng)態(tài)可逆的，對(duì)許多細(xì)胞和生理過(guò)程都產(chǎn)生關(guān)鍵作用。 然而，m6A表觀修飾是如何具體影響這些過(guò)程的至今仍然成 “迷”？
在這項(xiàng)新研究中，康奈爾大學(xué)的團(tuán)隊(duì)從分子和細(xì)胞學(xué)角度，通過(guò)體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)研究了三種能夠與mRNAs上的m6A標(biāo)記天然結(jié)合的蛋白質(zhì)—YTHDF1, YTHDF2 和YTHDF3。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，這些蛋白質(zhì)有著特殊的屬性：當(dāng)mRNAs上存在多個(gè)m6A標(biāo)記的時(shí)候，這些蛋白質(zhì)趨于”黏合”在一起，（又或稱為螯合作用）。這種螯合作用接下來(lái)會(huì)促使細(xì)胞內(nèi)一些液滴狀隔離區(qū)室的形成，將YTHDF蛋白與和它們結(jié)合在一起的mRNAs隔離在區(qū)室內(nèi)。區(qū)室隔離使mRNAs像是被關(guān)進(jìn)了“小黑屋”一樣，其下游產(chǎn)物蛋白質(zhì)的合成也因此被阻止。研究人員認(rèn)為，隨著m6A表觀修飾的數(shù)量增多，這種區(qū)室隔離越嚴(yán)重。
區(qū)室隔離的真相
據(jù)了解，這些隔螯合作用和區(qū)室隔離的產(chǎn)生事實(shí)上是m6A表觀修飾所誘導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)“相分離”現(xiàn)象（關(guān)于“相分離”， 詳見(jiàn)Cell子刊 | 諾獎(jiǎng)得主團(tuán)隊(duì)通過(guò)“相分離”理論解析基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控“暗物質(zhì)”）。攜帶多個(gè)m6A標(biāo)記的mRNAs充當(dāng)了一個(gè)多化合價(jià)“骨架”的角色，使YTHDF蛋白能夠結(jié)合上來(lái)，構(gòu)成RNA-蛋白螯合物。在結(jié)合的過(guò)程中“相分離”發(fā)生，RNA-蛋白螯合物隨即形成不同液滴狀隔離區(qū)室的分化，如細(xì)胞質(zhì)處理小體 (P-bodies)、應(yīng)激顆粒(stress granules) 或神經(jīng)元RNA顆粒 (neuronal RNA granules)。研究人員掌握的進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明，當(dāng)細(xì)胞處于應(yīng)激（即不滿足正常生理?xiàng)l件的狀態(tài)下）或者損傷狀態(tài)下才導(dǎo)致這樣的隔離區(qū)室分化。
“我們的研究結(jié)果表明，m6A的一個(gè)主要功能是在細(xì)胞應(yīng)激過(guò)程中誘導(dǎo)某些mRNAs被隔離，”該研究的作者之一、來(lái)自康奈爾大學(xué)醫(yī)學(xué)院的藥理學(xué)教授Samie Jaffrey博士說(shuō)，“許多這些攜帶m6A標(biāo)記的mRNAs都編碼細(xì)胞修復(fù)蛋白。因此，看起來(lái)細(xì)胞修復(fù)在應(yīng)激期間以這種方式被抑制；但過(guò)了應(yīng)激期，抑制就會(huì)停止，細(xì)胞修復(fù)又會(huì)在適當(dāng)時(shí)機(jī)重新開(kāi)始。”
應(yīng)激顆粒與神經(jīng)退行性疾病
近年來(lái)，應(yīng)激顆粒逐漸成為阿爾茨海默癥、帕金森癥、肌萎縮側(cè)索硬化癥和其他一些神經(jīng)退行性疾病的研究熱點(diǎn)。以往研究中已經(jīng)有證據(jù)表明，應(yīng)激顆粒在這些疾病中是永久性或長(zhǎng)期性存在的，因而對(duì)細(xì)胞的正常代謝非常有害。該研究的資助人之一Jaffrey博士指出，編碼細(xì)胞修復(fù)蛋白的mRNAs被持久性抑制很可能部分上解釋這些疾病中細(xì)胞為什么會(huì)死亡。同時(shí)，應(yīng)激顆粒中所包含的mRNAs以及它們的天然結(jié)合蛋白（如YTHDF蛋白）的濃度很有可能使其它固體蛋白沉淀（如阿爾茨海默癥中的tau和β淀粉樣蛋白）更為嚴(yán)重。
結(jié)語(yǔ)
本研究提示，m6A表觀修飾可以誘導(dǎo)細(xì)胞應(yīng)激過(guò)程中的“相分離”，從而產(chǎn)生區(qū)室隔離并抑制與細(xì)胞修復(fù)相關(guān)蛋白的翻譯。同時(shí)，“相分離”過(guò)程中產(chǎn)生的應(yīng)激顆粒可能與神經(jīng)退行性疾病中的固體蛋白沉淀形成相關(guān)。
參考資料：
[1] Mysterious m6A marks on RNA begin to yield their secrets
[2] m6A enhances the phase separation potential of mRNA
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