上個(gè)月底，艾維替尼在CDE臨床試驗(yàn)又登記了一項(xiàng)臨床I期試驗(yàn)（圖1），引起了筆者的好奇，艾維替尼去年已經(jīng)優(yōu)先審評(píng)（圖2），怎么又要開始進(jìn)行I期試驗(yàn)？從試驗(yàn)方案編號(hào)中含有的"2014"可以推測，此次試驗(yàn)還是在2014年首次I期試驗(yàn)的基礎(chǔ)上進(jìn)行的。帶著疑問，首先查看一下艾維替尼的審評(píng)進(jìn)度（圖3），2019年7月17日CDE化藥臨床一部的臨床審評(píng)任務(wù)是補(bǔ)充資料任務(wù)（圖4）。筆者不禁要問，艾維替尼為何開展了4個(gè)I期試驗(yàn)？

       圖1 艾維替尼CDE登記臨床試驗(yàn)CTR20190705

       圖2 艾維替尼納入優(yōu)先審評(píng)

       圖3 艾維替尼CDE審評(píng)總進(jìn)度

       圖4 艾維替尼最新進(jìn)度（2019年8月16日更新）

       (一) 艾維替尼介紹

       根據(jù)艾森醫(yī)藥官網(wǎng)介紹，馬來酸艾維替尼是由艾森自主研發(fā)的國內(nèi)首個(gè)第三代EGFR抗腫瘤靶向抑制劑，擁有全球化合物專利，用于治療具有EGFR突變或耐藥突變的非小細(xì)胞肺癌。它是"十二五"國家重大新藥創(chuàng)制重大科技專項(xiàng)支持的原創(chuàng)新藥，于2014年9月獲國家CFDA和美國FDA臨床批件。2015年，艾維替尼分別在中國和美國啟動(dòng)Ⅰ臨床研究，成為第一個(gè)進(jìn)入中國臨床研究并同步開展美國臨床研究的自主創(chuàng)新藥物。2016年初，中國已完成一百多例晚期肺癌病人的臨床評(píng)估，進(jìn)展非常順利，初步結(jié)果令人鼓舞。美國的臨床研究也在包括國際上的癌癥研究中心--美國安德森癌癥中心（MD Anderson Cancer Center）在內(nèi)的四大癌癥中心啟動(dòng)，進(jìn)展也很順利。2016年8月25日，馬來酸艾維替獲國家CFDAⅡ/Ⅲ期臨床批件（批件號(hào)：2016L08001、 2016L08002 、2016L08003）。同時(shí)，艾維替尼已獲得CDE的書面支持，確定了有條件批準(zhǔn)的注冊(cè)臨床方案。2018年6月，向國家藥監(jiān)局提交了新藥注冊(cè)上市申請(qǐng)（NDA），8月被納入優(yōu)先審評(píng)程序，并已啟動(dòng)了美國、法國和西班牙等國際臨床研究。[1]

       艾森醫(yī)藥2016年9月14日官微介紹中國首個(gè)第三代表皮生長因子受體（EGFR）抑制劑艾維替尼（AC0010）的臨床前研究成果。該成果在美國腫瘤主流期刊《Molecular Cancer Therapeutics》（《分子腫瘤治療》）發(fā)表，通訊作者是中山腫瘤防治中心的張力教授。論文詳細(xì)闡述了艾維替尼作為新一代EGFR抑制劑的系統(tǒng)臨床前研究過程以及首次人體臨床試驗(yàn)的初步結(jié)果。[2]

       文章論證了艾維替尼分子結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)的獨(dú)特優(yōu)勢及成藥的潛在可能性。通過系統(tǒng)的臨床前研究，具有獨(dú)特化學(xué)結(jié)構(gòu)的艾維替尼體現(xiàn)了第一、二代EGFR抑制劑所不具備的三個(gè)重要抗肺癌的藥理特征：

       1、高選擇性抑制導(dǎo)致肺癌的EGFR突變基因，而對(duì)具有生理功能的正常EGFR沒有作用，其選擇優(yōu)勢高達(dá)300倍。因而艾維替尼的副作用非常小。

       2、克服肺癌EGFR基因的耐藥突變，有效抑制耐藥肺癌細(xì)胞的生長，從而克服肺癌耐藥。

       3、不可逆抑制肺癌EGFR突變基因，可永久性阻斷EGFR突變基因的致癌通路，具有更好的治療效果。

       (二) 艾維替尼臨床研發(fā)之路

       圖5 艾維替尼CDE登記臨床試驗(yàn)

       (三) 艾維替尼臨床試驗(yàn)結(jié)果

       鑒于前期臨床結(jié)果的療效與安全性數(shù)據(jù)，艾維替尼被寄予厚望，被冠以"國產(chǎn)9291"的稱號(hào)。

       2019年第55屆美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO），由杭州艾森醫(yī)藥研究有限公司自主研發(fā)的中國首個(gè)第三代EGFR-TKI艾維替尼亮相年會(huì)，并展示了其治療中國EGFR-T790M突變陽性的非小細(xì)胞肺癌患者的II期臨床研究結(jié)果。艾維替尼推薦劑量 (300mg BID)治療的200多例受試者中，90%靶病灶明確縮小，客觀腫瘤緩解率 (ORR) 為52.2%（奧西替尼AURA17中國亞組ORR為59.7%）），疾病控制率 (DCR)為88.0%，中位疾病緩解持續(xù)時(shí)間 (DOR) 為7.64個(gè)月。安全性數(shù)據(jù)顯示，艾維替尼治療受試者報(bào)告的不良事件主要為1級(jí)或2級(jí)，最常見的藥物相關(guān)等級(jí)3/4 AE（2％）是ALT增加（7.0％），AST增加（4.8％），腹瀉（4.4％），間質(zhì)性肺?。?.0％），中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少（3.5％），并且沒有藥物相關(guān)5級(jí)不良事件。[3]

       (四) 筆者思考

       縱觀艾維替尼開展的8個(gè)臨床試驗(yàn)：三期1個(gè)，二期1個(gè)，14C試驗(yàn)2個(gè)，I期試驗(yàn)4個(gè)。I期試驗(yàn)主要異同點(diǎn)如下表。在2014年時(shí)分別在兩個(gè)中心進(jìn)行了劑量遞增的劑量探索，共計(jì)進(jìn)行了13個(gè)劑量組和3種給藥頻率的探索，最后將劑量選擇為300mg/bid。這在筆者的從業(yè)經(jīng)歷來看劑量組數(shù)量之多是十分罕見的，

       艾維替尼3個(gè)I期臨床試驗(yàn)共計(jì)計(jì)劃入組100+171+222=493人，在中國I期臨床試驗(yàn)中也算是樣本量非常大了。雖然現(xiàn)在倡導(dǎo)無縫設(shè)計(jì)，KEYNOTE-001試驗(yàn)也被奉為經(jīng)典案例，入組例數(shù)上千。但是對(duì)于第三代EGFR抑制劑這種作用靶點(diǎn)和目標(biāo)人群明確的藥物，不知為何I期臨床試驗(yàn)需要入組近五百例？期待未來參與艾維替尼的臨床藥理專家會(huì)在未來給大家分享艾維替尼的故事。

       艾維替尼II期二線臨床幾近完成，并且獲得國家優(yōu)先審評(píng)，III期一線臨床試驗(yàn)今年已經(jīng)啟動(dòng)，2019年7月17日CDE化藥臨床一部的臨床審評(píng)任務(wù)顯示為補(bǔ)充資料任務(wù)的背景下，艾維替尼開展一項(xiàng)I期臨床試驗(yàn)著實(shí)讓筆者有幾點(diǎn)好奇：1）I期樣本量僅20人；2）研究終點(diǎn)還設(shè)為PFS和OS；3）入組的未EGFR NSCLC患者，一線二線均可。這樣的I期試驗(yàn)設(shè)計(jì)十分罕見，試驗(yàn)?zāi)康恼f是為了進(jìn)一步補(bǔ)充安全性和療效數(shù)據(jù)。結(jié)合CDE的審評(píng)意見，如果是CDE讓艾維替尼補(bǔ)充的這20例試驗(yàn)數(shù)據(jù)，那么等試驗(yàn)結(jié)果出來，艾維替尼上市時(shí)間可能得往后推遲至少一年了。在中國EGFR抑制劑競爭如此激烈的市場背景下，艾維替尼可謂是前途未卜。

       我們都知道，奧西替尼對(duì)腦轉(zhuǎn)移患者的療效良好，雖然艾維替尼對(duì)腦部病灶有效，但是否能超越奧西替尼，艾森公司卻從未正面宣傳。雖然中國有十余個(gè)在研三代EGFR抑制劑，市場競爭十分激烈，對(duì)標(biāo)奧西替尼這個(gè)優(yōu)秀的也很有難度。作為中國醫(yī)藥人，壓力可真是不小。

       表1 艾維替尼I期臨床試驗(yàn)匯總

       參考文獻(xiàn)

       [1] 艾維替尼官網(wǎng)介紹：http://www.aceapharma.com/index.php?c=news&a=page&id=55

       [2] 艾維替尼官微：抗肺癌新藥艾維替尼臨床前研究成果發(fā)表 https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzA3ODMyODkzMw==&mid=2247483817&idx=1&sn=e120dfd16963cd42ab2559bf7c67b91a&mpshare=1&scene=

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       [3] 2019 ASCO abstract #9091: https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2019.37.15_suppl.9091