年齡相關黃斑病變（AMD）通常認為是與年齡增長相關的眼部疾病，是最常見的眼部疾病之一，多發(fā)于中老年人，因在視網膜的黃斑上形成玻璃疣或脈絡新生血管，最終導致不可逆的視覺喪失，這兩類病變分別被稱為干性和黃斑病變和濕性（新生血管）黃斑病變，多數(shù)AMD以干性AMD開始，然后10-20%的患者進展為濕性AMD（wAMD），前者的發(fā)病率是后者的五倍且缺乏有效治療手段。

       wAMD國際治療市場先驅者

       wAMD病因復雜但以脈絡新生血管為主要特點，目前治療市場由三大VEGF抑制劑主導，均采用intravitreal injections玻璃體腔內注 (IVT)。首個被批準用于wAMD的VEGF的aptamer藥物pegaptanib在2004年上市，因療效有限而市場表現(xiàn)不佳。2005年首個抗VEGFA單抗Avastin（bevacizumab）在美國獲批，兩年后諾華和羅氏聯(lián)合研發(fā)的Lucentis（ranibizumab）上市，于此同時眼科專家們也開始使用較為便宜的Avastin超適應癥用于眼科疾病。

       2007年底，羅氏提出出于安全考慮需要限制Avastin超適應癥用于眼科疾病，但實際上羅氏一方為了保持ranibizumab的高定價（ranibizumab[$1950/dose]and bevacizumab[$50-75/dose]）并沒有將Avastin推向眼科使用的意向。Ranibizumab逐年在眼科適應癥的不斷擴展，包括涉及新生血管生成性四大眼科疾?。簑AMD、糖尿病性黃斑水腫（DME）、視網膜靜脈阻塞（RVO）、繼發(fā)于病理性近視的脈絡膜新生血管（pmCNV）。其中AMD和DME是兩大主要是適應癥，市場大概各占一半。

       拜耳和再生元在2013年推出了VEGF融合蛋白Eylea（aflibercept），其活性高于單抗藥物Lucentis和Avastin，且注射次數(shù)更少（每兩月一針，Lucentis要每月一針）。

       國內企業(yè)wAMD藥物臨床在研情況

       抗血管生成眼科市場三足鼎立的局面在中國被康柏西普打破。康弘藥業(yè)自主研發(fā)的VEGF融合蛋白，作用機制與aflibercept類似，以wAMD作為首發(fā)適應癥于2013年12月在中國上市，之后在2017和2019年分別被批準用于pmCNV和DME，目前RVO, CNV和wAMD（美國）處于臨床III期階段。在中國wAMD領域目前的主要競爭者是 ranibizumab（雷珠單抗），主要優(yōu)勢在于療效、用藥便利和更為經濟。根據(jù)2015年發(fā)布的一個康柏西普對比雷珠單抗用于中國wAMD患者的成本效益分析，若成本只納入兩個藥本身的治療費用，增量成本收益比ICER為-3,464,000元/QALY，說明康柏西普每質量調整生命年QALY少的優(yōu)勢的基礎上花費更低。2018年康柏西普銷售額達8.82億元，與雷珠單抗分割國內抗新生血管眼藥市場。

       目前中國也有不少藥企正在進行以wAMD為適應的臨床試驗，但大多處于臨床I/II期。

       wAMD治療的更多可能性

       wAMD治療還存在未滿足的臨床需求，從用藥方式上看，玻璃體腔內注是病人用藥的一個非常大障礙，所以較少的注射次數(shù)是個很大的競爭優(yōu)勢；從發(fā)病機制上看，wAMD是多因素疾病，VEGF升高導致血管增生只是其中一個因素，在這個基礎之上還有其他治療策略的探索。

       VEGF靶點仍是研發(fā)主要方向

       目前III期的產品還是以VEGF-A靶點為主，包括通過制劑手段提高有效性和減少給藥間期為目的的新藥和VEGF抑制劑生物類似物。

       ——從參與的公司來看，諾華和羅氏還是wAMD市場的頂級玩家，諾華手握Visudyne 和ranibizumab的除美國外地區(qū)的銷售權，加上正在申請上市的Brolucizumab，人源化單鏈抗體片段（scfv），提高藥物遞送率，諾華為其用上了優(yōu)先審評券。羅氏目前以Avastin和ranibizumab（美國銷售權）鞏固了在AMD的地位，除了ranibizumab新劑型玻璃體植入物以更穩(wěn)定遞送藥物，處于臨床III期的Faricimab是靶向VEGF-A 和血管生成素-2 (Ang-2)的雙抗，Ang-2被認為在AMD中與炎癥和血管滲透性有關。已經被艾伯維收購的艾爾建早就在糖尿病性黃斑水腫和青光眼等眼科建立市場基礎，但是第一次進入wAMD市場，Abicipar pegol是靶向VEGF-A的Designed ankyrin repeat proteins (DARPins)，即經設計的錨蛋白重復蛋白，屬于抗體類似物，具有分子量小、高效力、高穩(wěn)定性、高親和力等優(yōu)勢。

       ——通過制劑手段改進療效持續(xù)時間主要有兩個產品：KSI-301是Kodiak Sciences的 antibody biopolymer conjugate (ABC) 平臺開發(fā)的玻璃體腔內注射的內VEGF抗體，延長眼內半衰期，從而患者只需要3、4或者5個月用藥一次；GB-102是Graybug Vision開發(fā)的玻璃體腔內植入的舒尼替尼（小分子VEGFR-123抑制劑）長效微球埋植劑，包含了生物可吸收的mPEG-PLGA微粒，其中mPEG親水性成分可以減少通常與PLGA眼部給藥相關的炎癥，蘋果酸舒尼替尼微球逐漸釋放并生物降解成乳酸和乙醇酸，能從體內自然清除。

       ——外用眼藥水給藥也是研究熱點之一，雖然就目前wAMD相關疾病靶點的發(fā)現(xiàn)看，不太可能只用外用眼藥水來進行治療，但目前的策略可以通過在降低IVT治療的頻率的同時使用無創(chuàng)給藥的方式來對病情更好的管理。目前臨床研究早期階段的兩個藥物：PAN-90806是VEGFR2受體小分子抑制劑，和VEGF單抗不同的是阻斷受體的同時不與VEGF-A結合，可以直接外用的眼藥水；SF0166氟化的選擇性的整合素αvβ3抑制劑，整合素在VEGF上下游都起作用，對其的抑制能阻斷VEGF-A，VEGFR-2磷酸化和VEGF刺激的內皮細胞的粘附，增殖和遷移等，氟成分使得局部給藥的眼藥水能不需要IVT，而是通過鞏膜進入視網膜。

       ——基因療法也積極探索為VEFR抑制劑提供“一勞永逸”的辦法，目前進展較快的三個產品，其中兩個都以腺病毒AAV8為載體表達VEGF抑制劑：Regenxbio公司的RGX-314為視網膜下注射，Adverum生物科技公司的ADVM-022是玻璃體腔內注射，視網膜下遞送藥物視可提供更大范圍的視網膜覆蓋和更高的蛋白質表達，可能導致更高和更持久的基因表達，但操作的位置和準確度對醫(yī)生的要求很高，對結果影響也比較大。Oxford Biomedica的OXB-201則選擇以慢病毒為載體遞送兩種基因表達兩個抗血管生成的蛋白：內皮抑素和血管抑素。

        VEGF-A抑制劑復發(fā)wAMD患者人群

雖然VEGF抑制劑廣泛運用于wAMD的治療，但是仍有50%的患者復發(fā)，更多靶向其他靶點的藥物還處于臨床I/II期階段，其中以復發(fā)于VEGF-A抑制劑的wAMD為目標人群，主要是與VEGF抑制劑聯(lián)用:

       OPT-302靶向VEGF家族的另外兩個蛋白VEGF-C/D的融合蛋白,與現(xiàn)有標準治療聯(lián)用用于初治wAMD患者以更全的阻斷VEGF信號通路。

       DE-122 (carotuximab)是靶向endoglin內皮糖蛋白的的單抗，這種蛋白通常在血管生成過程中在內皮細胞中表達，在VEGF被抑制后會表達會持續(xù)上調，同時VEGF和endoglin能更有效的抑制血管生成。

       ICON-1是靶向Tissue Factor (TF) 組織因子的單抗，組織因子在凝血級聯(lián)反應中起重要作用，但當其過表達時會引起炎癥和血管生成，在多種疾病中起關鍵作用，包括wAMD和癌癥。

       干性AMD藥物的研發(fā)進展

       現(xiàn)在沒有一款藥物批準用于干性AMD，是眼科治療領域一個巨大的未開拓的市場， Geographic atrophy 地圖樣萎縮（GA）是干性AMD的晚期形式，處于這個疾病階段的患者已經存在明顯的視力損害且有繼續(xù)惡化的風險，較處于疾病早期的患者結果治療的意愿更大。目前處于臨床研發(fā)階段的GA-AMD以減緩疾病惡化為目的，主要有靶向補體系統(tǒng)和氧化應激相關的機制。

       補體系統(tǒng)由一系列源自肝 臟的可溶性蛋白質組成，在根除外來入侵者中起著關鍵作用。系統(tǒng)的激活導致細胞溶解膜攻擊復合物（MAC）的產生，導致靶細胞通過細胞裂解而死亡。AMD發(fā)病機制與補體系統(tǒng)有關聯(lián)的研究源自于在患者血液中檢測到補體激活的產物且與有補體相關基因突變。

       補體因子C3在補體系統(tǒng)中處于中心調控位置，APL-2是專注于炎癥補體系統(tǒng)研究的Apellis Pharmaceuticals唯一一個臨床在研產品，是與聚乙二醇（PEG）聚合物綴合的合成環(huán)肽，其特異性結合補體因子C3以抑制其激活所引起的炎癥反應，兩種給藥方式，其中皮下注射劑型對標的是重磅炸 彈藥物Eculizumab的適應癥，IVT給藥主要用于GA處于臨床III期。

       補體因子C5位于C3的下游位置，Zimura (avacincaptad pegol)抑制補體因子C5的切割和末端片段C5a和C5b的形成，以減少調控炎癥的多種蛋白的激活并減緩視網膜色素上皮細胞RPE變性。從機制上抑制C5可能被認為不能有效的減緩GA疾病進展。

       Allegro Ophthalmics公司開發(fā)的針對干性AMD和DME開發(fā)的整合素抑制劑risuteganib，整合素在受到氧化應激后會上調，并增加VEGF和ANG-2受體的敏感度，其能選擇性的靶向三種整合素受體：分別是與血管生成和滲漏有關的αvβ5，α5β1，和與炎癥相關的αMβ2。在2019年6月完成的40名中期（早于GA階段）干性AMD患者試驗結果顯示陽性。