PD-(L)1加盟黑色素瘤三聯(lián)療法 Merck、Roche和Novartis相繼出擊！

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作者：知行來源：CPhI制藥在線

2019-08-27

先不論Roche和Novartis臨床數據如何，以后還會有更多的藥企參與進來，他們也許會發(fā)現給藥順序對副作用和應答率的影響，或者發(fā)現新型生物標志物提高應答率等。

免疫療法和靶向藥聯(lián)用可以提高黑色素瘤治愈的可能，Merck的II期臨床雖然失敗了，但其臨床數據也證明了這件事?，F在Roche和Novartis正在做同樣的事，其將PD-(L)1抗體與BRAF/MEK抑制劑聯(lián)用，在III期臨床試驗中驗證該三聯(lián)療法一線治療晚期黑色素瘤的有效性，預計2019年年底公布臨床結果。

黑色素瘤（Melanoma）是源于表皮正常黑色素細胞或原有痣細胞的一種惡性腫瘤，早期黑色素瘤可通過手術切除治療，一旦發(fā)展至晚期，藥物治療就是黑色素瘤的主要治療手段，也是術后防止黑色素瘤復發(fā)和延長患者總生存期的輔助療法。

黑色素瘤患者中大約半數具有BRAF基因突變，使得MAPK通路成為當前黑色素瘤靶向藥物研發(fā)的熱點，尤其是BRAF抑制劑和MEK抑制劑。雖然這種2聯(lián)療法的應答率高，但大多數患者在一年內仍會復發(fā)。CTLA-4抑制劑Yervoy，PD-(L)1抑制劑Keytruda和Opdivo，Yervoy + Opdivo等免疫療法的出現給予患者新希望，卻不是所有患者。

一種藥不行就用兩種藥，兩種藥不行就用三種藥，有副作用沒關系，只要可以治愈。2018年年底，MGH學者發(fā)現溶瘤病毒T-VEC + MEK抑制劑曲美替尼（Mekinist） + PD-1抑制劑組成的三聯(lián)療法在黑色素瘤小鼠模型中表現出持續(xù)緩解，該三聯(lián)療法的部分作用機理還不清楚，且需要開展適當的臨床進行驗證，但前景很好。

三聯(lián)療法不止這一家，Merck家的Taflinar （達拉菲尼，BRAF抑制劑） + Mekinist + Keytruda三聯(lián)方案已經開展過II期臨床試驗。Keynote-022試驗入組了120名BRAF突變的階段III/IV的患者，三聯(lián)療法的中位無進展生存期（M-PFS）為16個月，兩聯(lián)療法（Taflinar + Mekinist）為10.3個月，但HR為0.66（p=0.04287）未能達到預先設定的0.62，未能取得統(tǒng)計學意義上成功，錯失主要終點。

Keynote-022的安全性數據也不大好看，三聯(lián)療法中40%的患者由于相關性副作用退出試驗，而兩聯(lián)療法中為20%，并且三聯(lián)和兩聯(lián)療法中3-4組副作用的發(fā)生率分別為58%和27%，另入PD-1單抗Keytruda后安全數據表現更差。

但Keynote-022的敗北并非沒有意義，數據表明PD-1加入三聯(lián)療法在療效上優(yōu)于兩聯(lián)療法，以中位應答時間為例，三聯(lián)療法為18.7個月，而兩聯(lián)療法為12.5個月。

Roche和Novartis同樣相信PD-(L)1療法加盟BRAF/MEK抑制劑治療黑色素瘤的前景，兩者先后開展了入組513名和538名患者的III期臨床試驗，一線治療晚期黑色素瘤，主要終點均為無進展生存期（PFS）。Roche選擇的三聯(lián)方案為Zelboraf + Cotellic + Tecentriq，Novartis選擇的三聯(lián)方案為Taflinar + Mekinist + PDR001，其中PDR001是Novartis在研的一款PD-1抗體，這是其首次亮相III期臨床試驗。

Roche和Novartis

據悉，Roche明年將向FDA遞交三聯(lián)療法的上市申請，Novartis的臨床數據將在今年年底拿到。按照Merck已完成的Keynote-022試驗，由于嚴重的副作用，PD-(L)1抗體加入的三聯(lián)療法中將可能有近半患者退出試驗組，這也是Roche和Novartis不得不面對的問題。

此外，就療效而言，Roche和Novartis有一份需要超越的數據，如果按對照組兩聯(lián)療法以往的臨床數據作對比，則為Novartis：Tafinlar + Mekinist組9.3個月的PFS，Roche：Cotellic + Zelboraf組12.3個月的PFS，見下表。

臨床數據