阻止腫瘤惡性轉(zhuǎn)移科學(xué)家找到破解癌癥殺手锏新靶點(diǎn)

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來(lái)源：學(xué)術(shù)經(jīng)緯

2019-08-28

腫瘤并非癌癥最可怕之處，真正致命的殺手锏是癌細(xì)胞擴(kuò)散。對(duì)于癌癥患者來(lái)說(shuō)，“轉(zhuǎn)移”這個(gè)詞帶來(lái)的絕望是最強(qiáng)烈的。90%的癌癥患者因惡性轉(zhuǎn)移而失去生命。為提高癌癥患者的生存率，抑制癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移無(wú)疑有重要意義。這也正是許許多多科研工作者正在努力挑戰(zhàn)的難題。

腫瘤并非癌癥最可怕之處，真正致命的殺手锏是癌細(xì)胞擴(kuò)散。對(duì)于癌癥患者來(lái)說(shuō)，“轉(zhuǎn)移”這個(gè)詞帶來(lái)的絕望是最強(qiáng)烈的。

90%的癌癥患者因惡性轉(zhuǎn)移而失去生命。為提高癌癥患者的生存率，抑制癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移無(wú)疑有重要意義。這也正是許許多多科研工作者正在努力挑戰(zhàn)的難題。

瑞士保羅謝爾研究所（Paul Scherrer Institute）與總部位于瑞士的知名跨國(guó)藥企羅氏（Roche）合作開(kāi)展的一項(xiàng)研究，為破解某些常見(jiàn)癌癥的惡性轉(zhuǎn)移邁出重要一步。研究團(tuán)隊(duì)聚焦癌細(xì)胞的淋巴轉(zhuǎn)移過(guò)程，首次破譯一種關(guān)鍵信號(hào)分子的結(jié)構(gòu)，并在此基礎(chǔ)上篩選出以此為靶點(diǎn)的候選藥物分子。這項(xiàng)成果新近發(fā)表于頂尖學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞》。

淋巴系統(tǒng)是癌細(xì)胞擴(kuò)散的一個(gè)重要途徑。和血液系統(tǒng)一樣，淋巴系統(tǒng)貫穿全身，淋巴管將淋巴結(jié)相互連接。癌細(xì)胞在其中遷移，與細(xì)胞表面接收到的信號(hào)有關(guān)。

信號(hào)傳遞在生物世界非常重要，個(gè)體之間需要傳遞信號(hào)，細(xì)胞之間同樣需要傳遞信號(hào)。在脊椎動(dòng)物中，趨化因子是細(xì)胞常用的一類信號(hào)蛋白。40多種不同的趨化因子，每一種只和細(xì)胞表面特定的趨化因子受體結(jié)合。結(jié)合之后，細(xì)胞對(duì)信號(hào)做出特定的反應(yīng)。

趨化因子受體-7（簡(jiǎn)稱CCR7）就是一種控制細(xì)胞運(yùn)動(dòng)的受體。當(dāng)它們與細(xì)胞外合適的信號(hào)蛋白結(jié)合后，觸發(fā)細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)連鎖反應(yīng)，使細(xì)胞朝著信號(hào)蛋白濃度的方向移動(dòng)。細(xì)胞跟隨趨化因子，就像獵犬循著氣味追蹤一樣。

正常情況下，人體免疫系統(tǒng)中的淋巴細(xì)胞，會(huì)借助CCR7，不斷流向淋巴結(jié)。但是狡猾的癌細(xì)胞可以利用CCR7滿足自己的擴(kuò)張需求。信號(hào)蛋白引導(dǎo)它們離開(kāi)原來(lái)的腫瘤，進(jìn)入淋巴系統(tǒng)，在體內(nèi)擴(kuò)散，最終到其他組織中形成轉(zhuǎn)移瘤。

▲癌細(xì)胞利用細(xì)胞膜上的CCR7向淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（圖片來(lái)源：參考資料[1]）

正因?yàn)槿绱?，PSI和羅氏的科學(xué)家們把CCR7作為干預(yù)癌細(xì)胞淋巴擴(kuò)散的潛在靶點(diǎn)。“找到正確的分子，阻止信號(hào)蛋白與受體結(jié)合，不讓信號(hào)傳遞到癌細(xì)胞中。”共同一作Steffen Brünle博士說(shuō)。

然而，目前為止，市場(chǎng)上靶向趨化因子受體的小分子藥物屈指可數(shù)，相關(guān)藥物的臨床試驗(yàn)往往因?yàn)橛行?、選擇性欠佳而失敗。為了突破這些障礙，科學(xué)家們想到了從分子結(jié)構(gòu)中獲得洞見(jiàn)，首先對(duì)CCR7蛋白的3D結(jié)構(gòu)做出解析。

“遇到的第一個(gè)困難是制造蛋白，制造出可以用X射線晶體學(xué)來(lái)檢測(cè)的蛋白。”共同負(fù)責(zé)人之一J?rg Standfuss博士介紹。為了加快研究進(jìn)程，羅氏開(kāi)發(fā)了一種新的蛋白質(zhì)修飾技術(shù)模塊，利用“結(jié)晶伴侶”確定了人類CCR7蛋白的結(jié)構(gòu)。

▲CCR7受體與胞內(nèi)別構(gòu)拮抗劑Cmp2105（圖片來(lái)源：參考資料[1]）

受體精確結(jié)構(gòu)的信息為設(shè)計(jì)小分子藥物開(kāi)辟了一條新途徑。研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)始搜尋可以作為配體與CCR7胞內(nèi)位點(diǎn)特異性結(jié)合的活性物質(zhì)。從羅氏的230萬(wàn)種化合物中，科學(xué)家們利用計(jì)算機(jī)模擬，先根據(jù)3D形狀相似性，篩選出近300種化合物；繼而通過(guò)測(cè)定熱穩(wěn)定性，鑒定出5個(gè)化合物作為候選者，可以進(jìn)一步開(kāi)發(fā)潛在的抗癌藥物。

初步結(jié)果令人欣喜。“我們的實(shí)驗(yàn)表明，人造分子在細(xì)胞內(nèi)與受體結(jié)合，導(dǎo)致細(xì)胞遷徙的胞內(nèi)連鎖反應(yīng)因而無(wú)法開(kāi)啟。” Brünle博士介紹。

▲與CCR7變構(gòu)口袋特異性結(jié)合的5種小分子配體（圖片來(lái)源：參考資料[1]）

讓研究人員驚訝的是，篩選結(jié)果中的一種活性分子Navarixin已經(jīng)作為潛在的抗轉(zhuǎn)移藥物進(jìn)入2期臨床試驗(yàn)，用于結(jié)直腸癌和其他一些侵襲性癌癥。過(guò)去人們以為它是與另一種受體結(jié)合，抑制癌細(xì)胞的其他功能。這一結(jié)果則表明，這是一種多靶點(diǎn)拮抗劑，很有可能在單靶點(diǎn)療法有耐藥性時(shí)帶來(lái)幫助。

參考資料：

[1] K. Jaeger et al., (2019) Structural basis for allosteric ligand recognition in the human CC chemokine receptor 7. Cell. DOI: 10.1016/j.cell.2019.07.028

[2] Preventing tumour metastasis. Retrieved Aug. 25, 2019, from https://www.psi.ch/en/media/our-research/preventing-tumour-metastasis

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