今日，專注于開發(fā)靶向RNA的反義寡核苷酸（ASO）藥物的Ionis Pharmaceuticals公司宣布，基于其在研藥物IONIS-HBVRx和IONIS-HBV-LRx，在治療慢性乙肝（CHB）患者的2期臨床試驗中獲得的積極結(jié)果，葛蘭素史克（GSK）公司將選擇獲得這兩款在研療法的研發(fā)和推廣權(quán)益。近年來，靶向乙肝病毒基因表達的創(chuàng)新療法紛紛在臨床試驗中顯示出良好的療效，它們可能帶來“功能性治愈”乙肝的曙光么？
慢性乙肝病毒（HBV）感染是世界上最常見的嚴(yán)重肝 臟感染，且極具傳染性，在全世界范圍內(nèi)有2億多名患者。這種病毒通過接觸感染者的血液和體液傳播，傳染性比艾滋病毒還高50到100倍。雖然很多慢性乙肝患者沒有明顯癥狀，但是他們?nèi)匀粫筛咚降牟《綝NA和抗原。長期持續(xù)的抗原表達會導(dǎo)致炎癥和細(xì)胞壞死，從而引發(fā)肝硬化和肝癌。
目前對慢性乙肝的標(biāo)準(zhǔn)療法為口服核苷酸/核苷類似物（nucleotide/nucleoside analogs，NUCs）或干擾素注射。NUCs雖然耐受性很好，但是患者如果停止服藥，病毒復(fù)制會迅速再度升高，這意味著患者需要一生都服用藥物。因此，開發(fā)出能夠解決疾病根源的創(chuàng)新療法是患者和研究人員的共同期望和目標(biāo)。
▲Ionis反義療法圖示（圖片來源：Ionis官方網(wǎng)站）
Ionis公司開發(fā)的IONIS-HBVRx和IONIS-HBV-LRx反義寡核苷酸藥物使用了配體復(fù)合反義技術(shù)（LICA），這種技術(shù)通過在反義藥物上添加特定化學(xué)結(jié)構(gòu)或者分子，增強了藥物向特定組織的遞送能力，高效特異地抑制HBV的復(fù)制與表達。IONIS-HBVRx和IONIS-HBV-LRx這兩款藥物的設(shè)計在于降低跟乙肝病毒感染和復(fù)制相關(guān)的病毒蛋白，包括乙肝表面抗原（HBsAg），該表面抗原在急性和慢性乙肝中均有表達。
根據(jù)協(xié)議，GSK將負(fù)責(zé)這兩種藥物隨后的所有研發(fā)、監(jiān)管和推廣活動。Ionis公司將獲得高達2.62億美元的里程碑付款和相應(yīng)的銷售分成。
“我們的反義技術(shù)瞄準(zhǔn)了乙肝的根本原因，有可能為慢性乙肝患者提供一種革新性的藥物，”Ionis首席運營官Brett P. Monia先生說：“我們相信GSK在傳染病領(lǐng)域的開發(fā)和推廣專長可以為滿足這一高度未竟需求做出巨大貢獻。”
關(guān)于靶向乙肝病毒基因表達的創(chuàng)新治療模式
目前，有多家公司使用RNAi或者反義核苷酸療法，靶向HBV的基因表達過程。HBV難于治愈的主要原因之一，是病毒在進入細(xì)胞后會形成共價閉合環(huán)狀DNA（cccDNA）并且長期存在?，F(xiàn)有療法不能有效地清除cccDNA。
RNAi或反義核苷酸療法能夠靶向cccDNA產(chǎn)生的mRNA，從而降解病毒mRNA，減少病毒復(fù)制的可能。近年來制造工藝的進步，讓這些療法的合成和靶向遞送變得更為容易。而這些療法的優(yōu)勢在于，它們對HBV具有很高的特異性，而且能夠顯著降低血清中的乙肝表面抗原（HBsAg）水平。這是目前聚合酶抑制劑無法達到的效果。
更為重要的是，研究表明這類療法可能導(dǎo)致病毒cccDNA水平出現(xiàn)顯著下降，這一意外結(jié)果可能是HBsAg水平降低，導(dǎo)致這些蛋白不能維持免疫抑制功能，促使免疫系統(tǒng)攻擊攜帶HBV cccDNA的細(xì)胞而帶來的間接效果。
去年四月，Arrowhead Pharmaceuticals公司在2018年國際肝 臟大會上發(fā)布的臨床試驗結(jié)果表明，該公司開發(fā)的RNAi療法ARC-520，在臨床1/2期試驗中能夠顯著降低患者的HBsAg水平，并且引發(fā)宿主持久的免疫應(yīng)答。而維持患者對HBV的長久免疫應(yīng)答是“功能性治愈”HBV感染的關(guān)鍵。
目前，多項靶向HBV基因表達的創(chuàng)新療法已經(jīng)進入2期臨床開發(fā)階段，我們期待這類創(chuàng)新治療模式，能夠讓人類離“功能性治愈”乙肝越來越近。
參考資料：
[1] Ionis licenses hepatitis B program to GSK, Retrieved August 27, 2019, from https://www.prnewswire.com/news-releases/ionis-licenses-hepatitis-b-program-to-gsk-300907423.html
[2] GSK licenses Ionis' experimental hep B treatments in up to $262M deal， Retrieved August 27, 2019, from https://endpts.com/gsk-licenses-ionis-experimental-hep-b-treatments-in-up-to-262m-deal/
[3] Soriano, (2019). Hot News: Hepatitis B Gene Therapy Coming to Age. AIDS Reviews, Retrieved August 27, 2019, from http://www.aidsreviews.com/resumen.php?id=1431&indice=2018202&u=unp
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